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30 giugno 2014

Antidepressivi SSRI e SNRI (Wikipedia)


Lista di SSRI (nome molecola + nomi commerciali italiani)

  • fluoxetina (Prozac, Fluoxeren, Azur, Clexiclor, Cloriflox, Diesan, Flotina, Ipsumor, Xeredien)
  • sertralina (Zoloft, Tatig, Tralisen)
  • citalopram (Seropram, Elopram, Felipram, Frimaind, Feliximir, Frimaind, Kaidor, Marpram, Percitale, Return, Ricap, Sintopram, Verisan) 
  • escitalopram (Cipralex, Entact)
  • fluvoxamina (Dumirox, Fevarin, Maveral)
  • paroxetina (Daparox, Dapagut, Dropaxin, Eutimil, Sereupin, Seroxat, Stiliden)
  • dapoxetina (Priligy)  

Gli SNRI comprendono:




SSRI (sigla di selective serotonin reuptake inhibitors - inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) sta a indicare, in lingua inglese, l'insieme di molecole farmaceutiche che rientrano nell'ambito degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina ovvero dei cosiddetti antidepressivi non triciclici.
Tali farmaci vengono utilizzati di norma in psichiatria sotto forma di psicofarmaci per la terapia di psicopatologie quali il disturbo ossessivo-compulsivo o la depressione maggiore in quanto, impedendo la normale ricaptazione ed eliminazione fisiologica della serotonina, sono in grado di contrastare l'eventuale deficit di questo neurotrasmettitore, riequilibrando, dal punto di vista strettamente organico, i disturbi generati dalla sua eventuale carenza. Questi farmaci non stimolano direttamente la produzione di nuova serotonina, ma inibiscono il riassorbimento nel cervello da parte delle proteine della mebrana pre-sinaptica (re-uptake) e la sua eliminazione nell'intestino con l'accumulo nel tempo fino al ripristino di valori normali.
L'MDMA provoca uno stato di euforia grazie all'inibizione del re-uptake della serotonina, in soggetti che già non presentano deficit di questo ormone nel cervello.


Farmacocinetica comparata

I primi effetti clinici di questa classe di farmaci si manifestano a partire dalla seconda settimana e possono richiedere sino a quattro settimane e oltre per raggiungere la loro massima efficacia. La terapia viene normalmente protratta per alcuni mesi.
Non creando dipendenza dal farmaco, vengono preferiti agli ansiolitici nella cura del disturbo d'ansia generalizzato (GAD). In molti casi, tuttavia, pur in assenza di assuefazione e di dipendenza, la terapia con SSRI va prolungata nel tempo fino a diventare una vera e propria terapia di mantenimento.

Effetti collaterali

Nella grande maggioranza dei casi gli effetti collaterali sono di lieve entità e autolimitantesi, rientrando per lo più nell'ambito della cefalea e dei disturbi gastrointestinali. Gli effetti collaterali più frequenti sono: cefalea, nausea, perdita dell'appetito (in alcuni casi ciò induce a utilizzare questi farmaci nella terapia di alcuni disturbi alimentari), aumento dell'appetito, insonnia, tremori, disturbi della sessualità (ad esempio eiaculazione ritardata nell'uomo e l'anorgasmia nella donna).
In alcuni casi è stato dimostrato che anche queste molecole, come i farmaci triciclici, possono dare un prolungamento dell'intervallo QT e provocare aritmie.
Generalmente l'assunzione di questi farmaci - in particolare della fluoxetina - è fortemente sconsigliata in gravidanza e allattamento; nel caso sia necessario proseguire la terapia anche in questa fase, la scelta ricade di norma sulla sertralina o su altre molecole. In ogni caso deve sempre essere fatta, dallo psichiatra in collaborazione con la paziente, una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio nell'utilizzo in gravidanza di questi farmaci.

Sindrome da sospensione

In concomitanza con la sospensione dell'assunzione di un SSRI, per cessazione della terapia o passaggio ad altro farmaco, sono stati riscontrati nei pazienti, diversi sintomi quali vertigini, astenia, ma anche sintomi che ricalcano la malattia trattata, quali ansia, agitazione, insonnia. Tali sintomi sono di norma lievi e autolimitanti e possono essere ridotti con una sospensione graduale del farmaco.[1]







  • FLUOXETINA


    Fluoxetina cloridrato, comunemente detto fluoxetina, è un farmaco antidepressivo usato per curare la depressione, disturbi ossessivi-compulsivi e la bulimia nervosa. È un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) nei neuroni centrali.
    La fluoxetina è uno psicofarmaco che ha avuto una grande diffusione.

    Avvertenze

    Diabete: nei pazienti con diabete la somministrazione di un SSRI può influenzare il controllo glicemico. L'aumento del tono serotoninergico indotto dall'antidepressivo, infatti, sembrerebbe aumentare la secrezione e la sensibilità all'insulina[2]. Con fluoxetina è stata osservata ipoglicemia durante la terapia e iperglicemia alla sospensione dell'antidepressivo. Il dosaggio dei farmaci antidiabetici, ipoglicemizzanti orali e insulina, potrebbe richiedere quindi un aggiustamento[3].
    Iponatremia: gli SSRI possono indurre iponatremia (valore medio di 120 mmoli/L) con un aumento del rischio di 3,5 volte[4]. Nella maggior parte dei pazienti questo effetto avverso si manifesta durante il primo mese di terapia; il rischio è maggiore nelle donne anziane e nei pazienti in terapia con diuretici. L'iponatremia si manifesta con confusione, convulsioni, senso di fatica, delirio, sincope, sonnolenza, agitazione, vertigini, allucinazioni; più raramente con aggressività, disturbi della personalità e depersonalizzazione. La comparsa quindi di sintomi neuropsichiatrici durante il primo mese di trattamento deve suggerire la misurazione degli elettroliti sierici.

    Gravidanza

    Valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di somministrare fluoxetina in donne in gravidanza. La FDA ha inserito la fluoxetina nella classe C per l'uso dei farmaci in gravidanza (la classe C comprende farmaci i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto (teratogenico, letale o altro) e per i quali non sono disponibili studi controllati in donne oppure farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale. I farmaci di classe C dovrebbe essere somministrati solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto). La depressione può arrivare a colpire fino al 20% delle donne in stato di gravidanza ed è stata associata a ritardo di crescita uterina e a basso peso alla nascita. La depressione materna non trattata può inoltre alterare il rapporto madre-neonato (scarsa capacità genitoriale). Gli studi clinici relativi all'impiego degli SSRI (intesi come classe terapeutica) hanno evidenziato un basso rischio di anomalie congenite. L'esposizione agli SSRI durante il terzo trimestre di gravidanza può provocare nel neonato la comparsa della sindrome da astinenza da SSRI e ipertensione polmonare persistente[5];[6]. I sintomi più frequenti relativi alla sindrome da astinenza includono: agitazione, irritabilità, ipo/ipertonia, iperriflessia, sonnolenza, problemi nella suzione, pianto persistente. Più raramente si sono manifestati ipoglicemia, difficoltà respiratoria, anomalie della termoregolazione, convulsioni. L'ipertensione polmonare persistente è una grave patologia che richiede terapia intensiva e che può indurre anomalie dello sviluppo neurologico e morte. L'incidenza è pari a 1/100 neonati esposti a SSRI nella seconda metà della gravidanza rispetto ad una incidenza di 1/1000 nati vivi nella popolazione generale. Probabilmente questa patologia è correlata ad effetti della serotonina sullo sviluppo cardiovascolare[7]. Il passaggio transplacentare degli SSRI può provocare emorragie nel neonato[8]. Non sono noti gli effetti dovuti all'esposizione in gravidanza agli SSRI sullo sviluppo neurocomportamentale dei bambini. 


    Commercializzazione

    La fluoxetina viene venduta sotto il nome di Prozac (produttore Eli Lilly), Symbyax (composto con la olanzapina), Sarafem, FLUX (Pakistan), Fontex (Svezia), Foxetin (Argentina), Ladose (Grecia), Fluctin (Austria, Germania), Fluctine (Svizzera), Prodep (India), Fludac* (India)" Oxetin" (Bosnia ed Erzegovina) e Lovan (Australia). In Italia è disponibile anche il farmaco generico Fluoxetina cps 20 mg.

    Note

    1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 22.11.2011
    2. ^ Gulseren L. et al., Arch. Med. Res., 2005, 36 (2), 159
    3. ^ Sansone R.A., Sansone L.A., Int. J. Psychiatry Med., 2003, 33 (1), 103
    4. ^ Kirby D. et al., Internet J. Ger. Psychiatry, 2002, 17, 231
    5. ^ Malm H. et al., Obstet. Gynecol., 2005, 106, 1289
    6. ^ Chambers C.D. et al., NEJM, 2006, 354, 579
    7. ^ Mills J.L., NEJM, 2006, 354, 636
    8. ^ Serebruany V.L. et al., Am. J. Med., 2006, 119, 113     



  • SERTRALINA


    La sertralina cloridrato è un farmaco antidepressivo inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) prescritto per il trattamento della depressione nei pazienti adulti, inclusa la depressione associata a sintomi di ansia. Fu introdotto nel mercato da Pfizer nel 1991 con i nomi commerciali di Zoloft e Lustral.

    Descrizione

    La sertralina è principalmente usata per curare la depressione maggiore nei pazienti ambulatoriali adulti così come il Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC), panico e disturbi di ansia sociale sia negli adulti che nei bambini.
    Come tutti i farmaci di questa categoria, sono numerosi gli effetti collaterali descritti, con varia frequenza, e quindi il trattamento con questo tipo di farmaco deve essere effettuato su precisa indicazione terapeutica.

    Commercializzazione

    Dal 2005[2][3] il farmaco è disponibile come farmaco generico con il solo nome del principio attivo.

    Avvertenze

    Interruzione del trattamento/sindrome da astinenza: la sospensione del trattamento con sertralina deve avvenire gradualmente per ridurre il rischio di sindrome da astinenza (nausea, capogiri, cefalea, vomito, dolori muscolari, acatisia, disturbi del sonno). Nella maggior parte dei pazienti i sintomi di astinenza si risolvono in 2-3 settimane, ma in un numero limitato di pazienti si sono protratti per un periodo maggiore (2-3 mesi). I sintomi da astinenza da sertralina si possono verificare, oltre che al termine del trattamento, alla variazione del dosaggio, al passaggio da un antidepressivo ad un altro oppure quando la dose non viene assunta. Non interrompere mai bruscamente la terapia con sertralina quando compaiono i sintomi d'astinenza. Nel database francese delle segnalazioni spontanee per le reazioni avverse ai farmaci, dall'introduzione in commercio degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) fino al 2000, è emerso che la sertralina è stata quella meno segnalata (1 segnalazione) per sindrome da astinenza (la più segnalata è stata la paroxetina, 29 segnalazioni)[4].
    Suicidio/ideazione di suicidio in pazienti pediatrici: gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) non sono registrati per il trattamento della depressione nei pazienti pediatrici. Per sertralina, paroxetina e venlafaxina non ci sono prove di efficacia nel trattamento della depressione nei bambini. L'uso degli SSRI, in questa classe di pazienti, è stata associata ad un aumento di comportamento suicida (ideazione di suicidio, tentativo di suicidio, autolesionismo) rispetto al placebo (in particolare per paroxetina e venlafaxina; per la fluvoxamina i dati di letteratura sono scarsi). La depressione è una patologia rara nel bambino (prevalenza 0,5%), aumenta nell'adolescenza (prevalenza 3%) ed è associata ad un rischio suicidario importante[5].
    Depressione e cardiopatia: sulla base degli studi clinici disponibili, gli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) risultano possedere minimi effetti avversi cardiaci e rappresentano quindi un'opzione terapeutica valida nel trattamento della depressione nei pazienti cardiopatici. In questi pazienti un rischio indiretto dovuto all'uso di SSRI potrebbe derivare dall'iponatriemia associata a questa classe di antidepressivi. Fra gli SSRI, il NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) raccomanda l'uso della sertralina[6].
    Diabete: nei pazienti con diabete la somministrazione di sertralina può influenzare il controllo glicemico. L'aumento del tono serotoninergico indotto dall'antidepressivo, infatti, sembrerebbe aumentare la secrezione e la sensibilità all'insulina[7]. In letteratura è riportato un caso di un paziente con diabete di tipo 2, trattato con la sola dieta, andato incontro ad uno scompenso glicemico dopo assunzione di sertralina. Il dosaggio dei farmaci antidiabetici, ipoglicemizzanti orali e insulina, potrebbe richiedere quindi un aggiustamento quando somministrati in associazione a sertralina[8].
    Gravidanza: valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di somministrare sertralina in donne in gravidanza. La depressione può arrivare a colpire fino al 20% delle donne in stato di gravidanza ed è stata associata a ritardo della crescita uterina e a basso peso alla nascita del bambino. La depressione materna non trattata può inoltre alterare il rapporto madre-neonato (scarsa capacità genitoriale). Sebbene gli studi clinici relativi all'impiego degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) (intesi come classe terapeutica) abbiano evidenziato un basso rischio di anomalie congenite, l'analisi dei singoli farmaci ha evidenziato per la sertralina un correlazione con difetti cardiaci settali e onfalocele (mancata chiusura dell'addome)[9]. L'esposizione agli SSRI durante il terzo trimestre di gravidanza può provocare nel neonato la comparsa della sindrome da astinenza da SSRI e ipertensione polmonare persistente[10][11]. I sintomi più frequenti relativi alla sindrome da astinenza includono: agitazione, irritabilità, ipo/ipertonia, iperriflessia, sonnolenza, problemi nella suzione, pianto persistente. Più raramente si sono manifestati ipoglicemia, difficoltà respiratoria, anomalie della termoregolazione, convulsioni. L'ipertensione polmonare persistente (PPHN) è una grave patologia che richiede terapia intensiva e che può indurre anomalie dello sviluppo neurologico e morte. L'incidenza è pari a 1/100 neonati esposti a SSRI nella seconda metà della gravidanza rispetto ad una incidenza di 1/1000 nati vivi nella popolazione generale. Probabilmente questa patologia è correlata ad effetti della serotonina sullo sviluppo cardiovascolare[12]. Il passaggio transplacentare degli SSRI può provocare emorragie nel neonato[13]. Non sono noti gli effetti dovuti all'esposizione in gravidanza agli SSRI sullo sviluppo neurocomportamentale dei bambini. Nelle donne in gravidanza in terapia con sertralina si raccomanda un monitoraggio ecografico fetale alla 20ª settimana per evidenziare eventuali malformazioni fetali e il monitoraggio di segni e/o sintomi riconducibili a tossicità neonatale (distress respiratorio, ittero, convulsioni, ipertensione polmonare persistente)
    Allattamento: la sertralina è escreta in minima quantità nel latte materno, ma l'eventuale passaggio nel bambino allattato al seno non è stato associato a effetti tossici neonatali[14][15]. La sertralina, insieme alla paroxetina, rappresenta per la classe degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) il farmaco di prima linea nel trattamento della depressione in gravidanza
    Concentrato per soluzione orale di sertralina: il concentrato per soluzione orale di sertralina contiene etanolo (12%), glicerolo e butilidrossitoluene. Il contenuto di etanolo deve essere preso in considerazione nel caso di somministrazione a pazienti con patologia epatica, alcolisti, epilettici, pazienti con trauma cerebrale o patologia cerebrale, pazienti pediatrici. Il glicerolo a dosaggi elevati può provocare cefalea, dolore addominale e diarrea. Il butilidrossitoluene può causare irritazione agli occhi, alla cute e alle mucose.

    Note

    1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 01.02.2011
    2. ^ Sertralina Teva 50Mg.
    3. ^ Sertralina Hexal.
    4. ^ Trenque T. et al., Pharmacoepidemiol. Drug Safety, 2002, 11, 281
    5. ^ Expertise Collective Inserm, Les édition Inserm: Paris; 2003
    6. ^ NICE – National Institute for Health and Clinical Excellence, 2007, disponibile online www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG23fullguideline.pdf
    7. ^ Gulseren L. et al., Arch. Med. Res., 2005, 36 (2), 159
    8. ^ Sansone R.A., Sansone L.A., Int. J. Psychiatry Med., 2003, 33 (1), 103
    9. ^ Louik C. et al., NEJM, 2007, 356, 2675
    10. ^ Malm H. et al., Obstet. Gynecol., 2005, 106, 1289
    11. ^ Chambers C.D. et al., NEJM, 2006, 354, 579
    12. ^ Mills J.L., NEJM, 2006, 354, 636
    13. ^ Serebruany V.L., Am. J. Med., 2006, 119, 113
    14. ^ Stone Z.N. et al., Am. J. Psychiatry, 1997, 154, 1255
    15. ^ Weissman A.M. et al., Am. J. Psychiatry, 2004, 161, 1066





  • CITALOPRAM


    Il citalopram è una molecola della famiglia degli antidepressivi non triciclici SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors).
    Il citalopram è la molecola più recente e, a detta di numerosi studi, la più selettiva e, di conseguenza, quella che presenta meno effetti collaterali. Viene largamente impiegato, data la sua elevata tollerabilità, nelle sindromi depressive e nel disturbo da attacchi di panico a dosaggi compresi fra i 10 e i 40 mg giornalieri. Se la risposta è insufficiente la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 60 mg al giorno.
    L'effetto antidepressivo si manifesta generalmente in 2-4 settimane dall'inizio della terapia.
    Citalopram non stimola direttamente i recettori della serotonina (che è un neurotrasmettitore), ma inibisce il re-uptake (la ricaptazione) della serotonina nella fessura sinaptica da parte della terminazione presinaptica. In questo modo, quando il re-uptake è inibito, la concentrazione di serotonina nella fessura sinaptica rimane elevata più a lungo.

    Avvertenze

    Interruzione del trattamento/sindrome da astinenza: la sospensione del trattamento con citalopram deve avvenire gradualmente per ridurre il rischio di sindrome da astinenza (nausea, capogiri, cefalea, vomito, dolori muscolari, acatisia, disturbi del sonno). Nella maggior parte dei pazienti i sintomi di astinenza si risolvono in 2-3 settimane, ma in un numero limitato di pazienti si sono protratti per un periodo maggiore (2-3 mesi). I sintomi da astinenza si possono verificare, oltre che al termine del trattamento, alla variazione del dosaggio, al passaggio da un antidepressivo ad un altro oppure quando la dose non viene assunta. Non interrompere mai bruscamente la terapia con citalopram quando compaiono i sintomi d'astinenza. Nel database francese delle segnalazioni spontanee per le ADR, dall'introduzione in commercio dei vari SSRI fino al 2000, il citalopram è inserito al penultimo posto per la sindrome da astinenza (2 segnalazioni); la molecola meno segnalata è la sertralina (1 segnalazione) e la più segnalata è la paroxetina (29 segnalazioni) [2].
    Prolungamento dell'intervallo QTc: poiché il citalopram può potenzialmente prolungare l'intervallo QTc, si raccomanda cautela in caso di pazienti con prolungamento congenito dell'intervallo QTc oppure in caso di associazioni farmacologiche con farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc. L'associazione degli antidepressivi con antipsicotici aumenta il rischio di prolungamento dell'intervallo Qtc [3].
    Diabete: nei pazienti con diabete la somministrazione di un SSRI può influenzare il controllo glicemico. L'aumento del tono serotoninergico indotto dall'antidepressivo, infatti, sembrerebbe aumentare la secrezione e la sensibilità all'insulina (Gulseren et al., 2005). Il dosaggio dei farmaci antidiabetici, ipoglicemizzanti orali e insulina, potrebbe richiedere quindi un aggiustamento [4].
    Iponatremia: gli SSRI possono indurre iponatremia (valore medio di 120 mmoli/L) con un aumento del rischio di 3,5 volte [5]. Nella maggior parte dei pazienti questo effetto avverso si manifesta durante il primo mese di terapia; il rischio è maggiore nelle donne anziane e nei pazienti in terapia con diuretici. L'iponatremia si manifesta con confusione, convulsioni, senso di fatica, delirio, sincope, sonnolenza, agitazione, vertigini, allucinazioni; più raramente con aggressività, disturbi della personalità e depersonalizzazione. La comparsa quindi di sintomi neuropsichiatrici durante il primo mese di trattamento deve suggerire la misurazione degli elettroliti sierici.
    Alcool: non sono state osservate interazioni tra Citalopram e bevande alcoliche; tuttavia la loro associazione è sconsigliata.
    Gravidanza: valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di somministrare citalopram in donne in gravidanza. La depressione può arrivare a colpire fino al 20% delle donne in stato di gravidanza ed è stata associata a ritardo di crescita uterina e a basso peso alla nascita. La depressione materna non trattata può inoltre alterare il rapporto madre-neonato (scarsa capacità genitoriale). Gli studi clinici relativi all'impiego degli SSRI (intesi come classe terapeutica) hanno evidenziato un basso rischio di anomalie congenite [6]; l'analisi dei singoli farmaci ha evidenziato un correlazione con difetti cardiaci settali e omfalocele per sertralina e paroxetina [7]. L'esposizione agli SSRI durante il terzo trimestre di gravidanza può provocare nel neonato la comparsa della sindrome da astinenza da SSRI e ipertensione polmonare persistente [8][9]. I sintomi più frequenti relativi alla sindrome da astinenza includono: agitazione, irritabilità, ipo/ipertonia, iperriflessia, sonnolenza, problemi nella suzione, pianto persistente. Più raramente si sono manifestati ipoglicemia, difficoltà respiratoria, anomalie della termoregolazione, convulsioni. L'ipertensione polmonare persistente è una grave patologia che richiede terapia intensiva e che può indurre anomalie dello sviluppo neurologico e morte. L'incidenza è pari a 1/100 neonati esposti a SSRI nella seconda metà della gravidanza rispetto ad una incidenza di 1/1000 nati vivi nella popolazione generale. Probabilmente questa patologia è correlata ad effetti della serotonina sullo sviluppo cardiovascolare [10]. Il passaggio transplacentare degli SSRI può provocare emorragie nel neonato [11]. Non sono noti gli effetti dovuti all'esposizione in gravidanza agli SSRI sullo sviluppo neurocomportamentale dei bambini. Nelle donne in gravidanza in terapia con SSRI si raccomanda un monitoraggio ecografico fetale alla 20ª settimana per evidenziare eventuali malformazioni fetali e il monitoraggio di segni e/o sintomi riconducibili a tossicità neontale (distress respiratorio, ittero, convulsioni, PPHN).
    Allattamento: sebbene nel latte materno la concentrazione di citalopram e dei suoi principali metaboliti, demetilcitalopram e didemetilcitalopram, sia risultata maggiore rispetto a quella ematica, la quantità di queste sostanze nel bambino allattato al seno è minima o inferiore al limite diagnostico. Nei trail clinici non sono stati evidenziati effetti tossici nel bambino allattato al seno [12].

    Note

    1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 24.10.2012, riferita al bromidrato
    2. ^ Trenque T. et al., Pharmacoepidemiol. Drug Safety, 2002, 11, 281
    3. ^ Sala M. et al., Annals of General Psychiatry, 2005, 4, 1
    4. ^ Sansone R.A., Sansone L.A., Int. J. Psychiatry Med., 2003, 33 (1), 103
    5. ^ Kirby D. et al., Internet J. Ger. Psychiatry, 2002, 17, 231
    6. ^ Alwan S. et al., NEJM, 2007, 356, 2684
    7. ^ Louik C. et al., NEJM, 2007, 356, 2675
    8. ^ Malm H. et al., Obstet. Gynecol., 2005, 106, 1289
    9. ^ Chambers C.D. et al., NEJM, 2006, 354, 579
    10. ^ Mills J.L., NEJM, 2006, 354, 636
    11. ^ Serebruany V.L. et al., Am. J. Cardiol., 2001, 87, 1398
    12. ^ Heikkinen T. et al., Clin. Pharmacol. Ther., 2002, 72 (2), 184



  • ESCITALOPRAM


    L'Escitalopram (commercializzato come Cipralex o Entact) è un antidepressivo appartenente alla classe degli SSRI (dall'inglese "selective serotonin reuptake inhibitor", inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina). È usato per il trattamento della depressione e il disturbo d'ansia generalizzato; è usato anche per il trattamento della Fobia sociale e degli attacchi di panico. L'Escitalopram è l'Enantiomero del precedente farmaco di Lundbeck citalopram (Celexa), da qui il nome escitalopram (che si legge es-citalopram). L'Escitalopram è conosciuto per la sua alta selettività dell'inibizione della ricaptazione della serotonina e come risultato il farmaco ha meno effetti collaterali non legati alla sua attività serotoninergica[2]. Secondo le analisi di 12 antidepressivi di nuova generazione, l'escitalopram e la sertralina sono i migliori farmaci in termini di efficacia e accettabilità nella fase acuta di trattamento in adulti con problemi di depressione[3][4].

    Storia

    L'Escitalopram è stato sviluppato in una stretta collaborazione fra Lundbeck e la Forest Laboratories. Il suo sviluppo iniziò nell'estate del 1997, e la nuova applicazione del farmaco fu presentata alla Food and Drug Administration (FDA) nel marzo del 2001. Il farmaco fu sviluppato in un breve periodo di tempo (circa 3 anni e mezzo), grazie alle precedenti esperienze di Lundbeck e Forest con citalopram, il quale ha una simile farmacologia[5]. L'FDA rilasciò l'approvazione dell'escitalopram per il trattamento della depressione nell'agosto del 2002, mentre per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato nel dicembre 2003. L'Escitalopram può essere considerato un esempio di "evergreening"[6], - la strategia che le compagnie farmaceutiche usano per estendere il periodo di vita di un farmaco, in questo caso del citalopram. Due anni dopo il lancio sul mercato dell'escitalopram, quando il brevetto sul citalopram scadde, le vendite dell'escitalopram coprirono ampiamente la perdita. Nel 2006 fu concessa alla Forest Laboratories una estensione di 828 giorni (2 anni e 3 mesi) della licenza per l'escitalopram[7]. Questo ha posticipato la data di scadenza del brevetto dal 7 dicembre 2009 al 14 marzo 2012.

    Trattamento della Depressione

    Nonostante la similarità tra l'escitalopram e il citalopram, studi preclinici e clinici (inclusi test a doppio cieco) hanno dimostrato effetti differenziati tra citalopram e escitalopram[8], come ad esempio una superiorità clinica, comparato a diversi altri SSRI, come la paroxetina[9], specialmente in pazienti gravemente depressi. Un confronto testa a testa fra l'escitalopram e la duloxetina (Cymbalta) mostrò come l'escitalopram fosse sia più tollerabile che più efficace[10]. Comparato con la venlafaxina[11] e la sertralina[12], l'escitalopram ha dimostrato di avere una simile efficacia.

    Farmacologia

    L'Escitalopram agisce incrementando il livello della serotonina tramite il blocco della ricaptazione del neurotrasmettitore. Di tutti gli SSRI sul mercato, l'escitalopram ha il più alto livello di affinità con il carrier della serotonina umano (SERT). Un altro enantiomero del citalopram (R-citalopram) contrasta l'azione sulla serotonina dell'escitalopram. Di conseguenza, l'escitalopram è un antidepressivo più efficace del citalopram, il quale è una mistura di escitalopram e R-citalopram. Per spiegare questo fenomeno, i ricercatori della Lundbeck affermarono che l'escitalopram migliora i propri legami attraverso una addizionale interazione con un altro sito allosterico sul carrier[13]. Ulteriori ricerche degli stessi ricercatori mostrarono come l'R-citalopram migliorasse anche i legami dell'escitalopram[14], e quindi l'interazione allosterica non può spiegare l'effetto di contrasto osservato. In studi più recenti, tuttavia, gli stessi autori ottennero risultati opposti e riportarono che l'R-citalopram diminuisca i legami dell'escitalopram al carrier[15].
    Studi in vitro basati su microsomi di fegato umano indicano che il CYP3A4 e il CYP2C19 sono i primari Isoenzimi coinvolti nella demetilazione dell'escitalopram.

    Effetti Collaterali e Interazioni con altri Farmaci

    Il profilo degli effetti collaterali dell'escitalopram è simile a quello degli altri SSRI, cioè nausea, sonnolenza e effetti a livello gastrointestinale. L'Escitalopram, come altri SSRI[16], può causare effetti collaterali a livello sessuale, come una diminuzione della libido, ritardo dell'eiaculazione e mancanza di orgasmo.[17]
    Un'analisi condotta dalla FDA mostrò una variazione statisticamente insignificante di aumento della percentuale di suicidio negli adulti trattati con l'escitalopram.[18][19][20].

    Avvertenze

    Diabete: in caso di pazienti diabetici, la somministrazione di SSRI può alterare il controllo glicemico. L'aumento del tono serotoninergico indotto dall'antidepressivo, infatti, sembrerebbe aumentare la secrezione e la sensibilità all'insulina[21]. Il dosaggio dei farmaci antidiabetici, ipoglicemizzanti orali e insulina, potrebbe richiedere quindi un aggiustamento[22].
    Iponatremia: gli SSRI possono indurre iponatremia (concentrazione plasmatica di sodio < 135 mEq/L) con un aumento del rischio di 3,5 volte [23]. Nella maggior parte dei pazienti questo effetto avverso si manifesta durante il primo mese di terapia; il rischio è maggiore nelle donne anziane e nei pazienti in terapia con diuretici. L'iponatremia si manifesta con confusione, convulsioni, senso di fatica, delirio, sincope, sonnolenza, agitazione, vertigini, allucinazioni; più raramente con aggressività, disturbi della personalità e depersonalizzazione. La comparsa quindi di sintomi neuropsichiatrici durante il primo mese di trattamento deve suggerire la misurazione degli elettroliti sierici. Il trattamento dell'iponatremia ipotonica da SSRI in assenza di squilibri del volume circolatorio include la restrizione idrica e una lieve forzatura della diuresi con diuretici dell'ansa. Condizioni gravi richiedono elevate dosi di diuretici dell'ansa e soluzione salina ipertonica.
    Osteoporosi: alcuni studi avrebbero correlato la terapia con SSRI ad un aumento del rischio di osteoporosi. In realtà la stessa depressione potrebbe favorire l'osteoporosi attraverso modificazioni dell'attività dell'asse ipofiso-surrenalico e un aumento della produzione di corticosteroidi e di citochine[24]. In assenza di dati definitivi monitorare periodicamente i valori di densità ossea nei pazienti in terapia con SSRI in associazione a farmaci che possono interferire negativamente con l'omeostasi ossea quali i corticosteroidi, gli anticonvulsivanti, gli antipsicotici che aumentano la prolattinemia e gli anticoagulanti.
    Gravidanza: valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di somministrare escitalopram in donne in gravidanza. La depressione può arrivare a colpire fino al 20% delle donne in stato di gravidanza ed è stata associata a ritardo di crescita uterina e a basso peso alla nascita. La depressione materna non trattata può inoltre alterare il rapporto madre-neonato (scarsa capacità genitoriale). Gli studi clinici relativi all'impiego degli SSRI (come classe terapeutica) hanno evidenziato un basso rischio di anomalie congenite; l'analisi dei singoli farmaci ha evidenziato un correlazione con difetti cardiaci settali e omfalocele per sertralina e paroxetina. L'esposizione agli SSRI durante il terzo trimestre di gravidanza può provocare nel neonato la comparsa della sindrome da astinenza da SSRI e ipertensione polmonare persistente[25][26]. I sintomi più frequenti relativi alla sindrome da astinenza includono: agitazione, irritabilità, ipo/ipertonia, iperriflessia, sonnolenza, problemi nella suzione, pianto persistente. Più raramente si sono manifestati ipoglicemia, difficoltà respiratoria, anomalie della termoregolazione, convulsioni. L'ipertensione polmonare persistente è una grave patologia che richiede terapia intensiva e che può indurre anomalie dello sviluppo neurologico e morte. L'incidenza è pari a 1/100 neonati esposti a SSRI nella seconda metà della gravidanza rispetto ad una incidenza di 1/1000 nati vivi nella popolazione generale. Probabilmente questa patologia è correlata ad effetti della serotonina sullo sviluppo cardiovascolare[27]. Il passaggio transplacentare degli SSRI può provocare emorragie nel neonato[28]. Non sono noti gli effetti dovuti all'esposizione in gravidanza agli SSRI sullo sviluppo neurocomportamentale dei bambini. Nelle donne in gravidanza in terapia con SSRI si raccomanda un monitoraggio ecografico fetale alla 20ª settimana per evidenziare eventuali malformazioni fetali e il monitoraggio di segni e/o sintomi riconducibili a tossicità neontale (distress respiratorio, ittero, convulsioni, PPHN).

    Note

    1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 30.03.2012 riferita all'ossalato
    2. ^ Burke WJ, Kratochvil CJ, Stereoisomers in Psychiatry: The Case of Escitalopram (PDF) in Prim Care Companion J Clin Psychiatry, vol. 4, nº 1, 2002, pp. 20–24, PMID 15014731.
    3. ^ Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis, Andrea Cipriani, Toshiaki A Furukawa, Georgia Salanti, John R Geddes, et al. The Lancet , Published Online, January 29, 2009, DOI:10.1016/S0140-6736(09)60046-5
    4. ^ Zoloft, Lexapro the Best of Newer Antidepressants, HealthDay News, Washington Post, January 29, 2009
    5. ^ 2000 Annual Report. p 28 and 33 (PDF), Lundbeck, 2000. URL consultato il 7 aprile 2007.
    6. ^ New drugs from old. Presented at the Medical Journal Club, Morriston Hospital by Scott Pegler, Pharmacist at the National Health Service (UK) on November 20, 2006 (PPT). URL consultato il 7 aprile 2007.
    7. ^ Forest Laboratories Receives Patent Term Extension for Lexapro, PRNewswire-FirstCall, 2 marzo 2006. URL consultato il 19 gennaio 2009.
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    9. ^ Boulenger JP, Huusom AK, Florea I, Baekdal T, Sarchiapone M, A comparative study of the efficacy of long-term treatment with escitalopram and paroxetine in severely depressed patients in Current Medical Research and Opinion, vol. 22, nº 7, 2006, pp. 1331–41, DOI:10.1185/030079906X115513, PMID 16834832.
    10. ^ Lam RW, Andersen HF, Wade AG, Escitalopram and duloxetine in the treatment of major depressive disorder: a pooled analysis of two trials in Int Clin Psychopharmacol, vol. 23, nº 4, luglio 2008, pp. 181–7, DOI:10.1097/YIC.0b013e3282ffdedc, PMID 18545055.
    11. ^ Bielski RJ, Ventura D, Chang CC, A double-blind comparison of escitalopram and venlafaxine extended release in the treatment of major depressive disorder in The Journal of Clinical Psychiatry, vol. 65, nº 9, 2004, pp. 1190–1196, PMID 15367045.
    12. ^ Ventura D, Armstrong EP, Skrepnek GH, Haim Erder M, Escitalopram versus sertraline in the treatment of major depressive disorder: a randomized clinical trial in Current Medical Research and Opinion, vol. 23, nº 2, 2007, pp. 245–50, DOI:10.1185/030079906X167273, PMID 17288677.
    13. ^ For an overview of supporting data, see Sánchez C, Bøgesø KP, Ebert B, Reines EH, Braestrup C, Escitalopram versus citalopram: the surprising role of the R-enantiomer in Psychopharmacology (Berl.), vol. 174, nº 2, 2004, pp. 163–76, DOI:10.1007/s00213-004-1865-z, PMID 15160261.
    14. ^ Chen F, Larsen MB, Sánchez C, Wiborg O, The S-enantiomer of R,S-citalopram, increases inhibitor binding to the human serotonin transporter by an allosteric mechanism. Comparison with other serotonin transporter inhibitors in European Neuropsychopharmacology, vol. 15, nº 2, 2005, pp. 193–198, DOI:10.1016/j.euroneuro.2004.08.008, PMID 15695064.
    15. ^ Mansari ME, Wiborg O, Mnie-Filali O, Benturquia N, Sánchez C, Haddjeri N, Allosteric modulation of the effect of escitalopram, paroxetine and fluoxetine: in-vitro and in-vivo studies in The International Journal of Neuropsychopharmacology, vol. 10, nº 1, 2007, pp. 31–40, DOI:10.1017/S1461145705006462, PMID 16448580.
    16. ^ Clayton A, Keller A, McGarvey EL, Burden of phase-specific sexual dysfunction with SSRIs in Journal of Affective Disorders, vol. 91, nº 1, 2006, pp. 27–32, DOI:10.1016/j.jad.2005.12.007, PMID 16430968.
    17. ^ Lexapro prescribing information
    18. ^ Levenson M, Holland C, Antidepressants and Suicidality in Adults: Statistical Evaluation. (Presentation at Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee; December 13, 2006). URL consultato il 13 maggio 2007.
    19. ^ Stone MB, Jones ML, CLINICAL REVIEW: RELATIONSHIP BETWEEN ANTIDEPRESSANT DRUGS AND SUICIDALITY IN ADULTS (PDF) in Overview for December 13 Meeting of Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC), FDA, 17 novembre 2006, pp. 11-74. URL consultato il 22 settembre 2007.
    20. ^ Levenson M, Holland C, Statistical Evaluation of Suicidality in Adults Treated with Antidepressants (PDF) in Overview for December 13 Meeting of Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC), FDA, 17 novembre 2006, pp. 75-140. URL consultato il 22 settembre 2007.
    21. ^ Gulseren L. et al., Arch. Med. Res., 2005, 36 (2), 159
    22. ^ Sansone R.A., Sansone L.A., Int. J. Psychiatry Med., 2003, 33 (1), 103
    23. ^ Kirby D. et al., Internet J. Ger. Psychiatry, 2002
    24. ^ Mezuk B. et al., Osteoporos. 2007
    25. ^ Malm H. et al., Obstet. Gynecol., 2005, 106, 1289
    26. ^ Chambers C.D. et al., NEJM, 2006, 354, 579
    27. ^ Mills J.L., NEJM, 2006, 354, 636
    28. ^ Serebruany V.L., Am. J. Med., 2006, 119, 113



  • FLUVOXAMINA 

    La fluvoxamina è un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI). È usata prevalentemente per il trattamento della depressione e del disturbo ossessivo-compulsivo (OCD).
    Nonostante i suoi effetti siano in parte simili a quelli degli altri SSRI, la fluvoxamina ha differenti effetti farmacologici. Per questa ragione può essere usata per ottenere benefici nei pazienti che hanno avuto effetti collaterali limitanti o non comuni. Nel complesso la Fluvoxamina sembra causare minori effetti collaterali rispetto agli altri SSRI, soprattutto in relazione al calo del desiderio sessuale; inoltre, questa molecola associa all'azione antidepressiva un effetto ansiolitico, divenendo così utile nelle forme di depressione ansiosa. La fluvoxamina è notoriamente un farmaco molto efficace in caso di depressione e psicosi, e per il deficit del controllo degli impulsi. La fluvoxamina non deve essere somministrata in associazione con inibitori delle monoamminoossidasi (IMAO), e altrettanto sconsigliata è l'associazione con antidepressivi triciclici, di cui aumenta i livelli plasmatici. Essa inoltre è un inibitore del citocromo P450 1A2 (CYP1A2) che metabolizza la caffeina, la teofillina, la clozapina, la tacrina, gli antidepressivi triciclici, il paracetamolo e la fenacetina.

    Storia

    Fluvoxamina è stato il primo tra gli antidepressivi SSRI ad essere utilizzato in assoluto (1984 - Svizzera), sviluppata da Solvay Pharmaceuticals. Nel 1994 venne introdotta negli Stati Uniti e fu il primo SSRI a fare il suo ingresso in Giappone (1999).

    Effetti indesiderati

    I principali effetti indesiderati della fluvoxamina sono nausea, sonnolenza, insonnia, agitazione, nervosismo, vertigini, tremori, anoressia, dispepsia, stipsi, diarrea, xerostomia, sudorazione, palpitazioni, cefalea, astenia. N.B. Nel 2004 la FDA allerta per il rischio di un aumento di ideazioni suicide per un peggioramento del comportamento, soprattutto negli adolescenti in terapia con gli SSRIs.

    Note

    1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 28.08.2012 riferita al maleato



  • PAROXETINA


    La paroxetina cloridrato è un farmaco antidepressivo appartenente alla categoria degli SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), commercializzato a partire dal 1992. Come gli altri SSRI la sua assunzione genera un aumento della disponibilità sinaptica di tale neurotrasmettitore, che è carente nei soggetti affetti da depressione. Rispetto ad altre molecole della stessa classe terapeutica (fluoxetina, sertralina, ecc.) a parità di dosaggio ha un effetto più potente[2]. Viene comunemente impiegato nel trattamento della depressione, negli attacchi di panico associati o meno ad agorafobia, nel disturbo ossessivo-compulsivo, in casi di fobia sociale e nei disturbi d'ansia. Come gli altri farmaci della sua classe la paroxetina è generalmente preferita agli antidepressivi triciclici per la sua maggiore tollerabilità e la minor presenza di effetti collaterali.
    I più comuni farmaci a base di paroxetina sono il Sereupin ed il Paxil ed altre formulazioni generiche, sia in compresse che in gocce. Come per tutti gli SSRI, l'effetto è graduale e generalmente bisogna attendere 3 settimane per poter valutare se e quanto è efficace.

    Per ciò che riguarda la paroxetina, le dosi (mg) consigliate sono:

    Disturbo Dose iniziale Dose consigliata Dose massima
    Depressione 20 mg 20 mg 50 mg
    Disturbo ossessivo-compulsivo 20 mg 40 mg 60 mg
    Disturbo da attacchi di panico 10 mg 40 mg 60 mg
    Disturbo d'ansia sociale 20 mg 20 mg 50 mg
    Disturbo da stress post-traumatico 20 mg 20 mg 50 mg
    Disturbo d'ansia generalizzato 20 mg 20 mg 50 mg

    La sospensione di tale farmaco deve a sua volta avvenire gradualmente, cioè riducendo la dose poco per volta, in quanto l'interruzione improvvisa causa sintomi da sospensione che possono essere anche intollerabili.
    Nelle forme depressive con anoressia nervosa o bulimia è in genere il farmaco di prima scelta.[senza fonte]

    Avvertenze

    La sospensione del trattamento con paroxetina deve essere graduale per ridurre il rischio di sintomi da astinenza (soprattutto gastrointestinali, neurologici e psichiatrici). Nella maggior parte dei pazienti i sintomi di astinenza si risolvono in 2 settimane, ma in alcuni casi si sono protratti per un periodo maggiore (2-3 mesi).
    In Inghilterra la paroxetina rientra nei primi 5 farmaci coinvolti nei sintomi da astinenza; sulla base dei database di farmacovigilanza francese, inglese, australiana, americana e canadese la paroxetina rappresenta l'SSRI più segnalato per la sindrome da astinenza (sintomi più frequenti e più gravi rispetto alle altre molecole della stessa classe)[3]. La breve emivita della paroxetina sembra essere un fattore predisponente lo scatenamento dei sintomi da astinenza. Questi sintomi si possono verificare al termine della terapia, alla variazione del dosaggio, al passaggio da un antidepressivo ad un altro oppure quando la dose non viene assunta.
    Nei trial clinici sono stati impiegati schemi che prevedevano una riduzione della dose di farmaco di 10 mg alla settimana. Se durante questo periodo compaiono sintomi difficilmente tollerati dal paziente, aumentare nuovamente la dose di farmaco, stabilizzare il paziente, quindi diminuire la dose con decrementi inferiori ai precedenti. Nel caso i sintomi permanessero gravi tali da ostacolare l'interruzione della terapia, potrebbe essere di beneficio passare alla fluoxetina[4].
    La somministrazione di paroxetina può rendere manifesto un feocromocitoma silente. L'inibizione non specifica della ricaptazione della noradrenalina indotta dalla paroxetina provoca alterazioni emodinamiche in particolare nei pazienti affetti da feocromocitoma[5].

    Gravidanza

    Durante la gravidanza valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di somministrare la paroxetina in donne in gravidanza, in particolare durante il primo trimestre. Il farmaco infatti è stato associato ad un aumento di difetti maggiori neonatali, in particolare cardiaci a carico del setto. Sulla base dei dati disponibili l'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ha indicato un valore di rischio per una madre, esposta a paroxetina in gravidanza, di partorire un neonato con difetto cardiaco inferiore a 2/100 contro un valore di 1/100 per la popolazione generale[6].
    L'esposizione a SSRI durante il terzo trimestre di gravidanza è stata associata alla comparsa nei neonati dei seguenti sintomi: (frequenti) agitazione, irritabilità, ipo/ipertonia, iperreflessia, sonnolenza, problemi di suzione, pianto persistente; (meno frequenti): ipoglicemia, difficoltà respiratoria, anomalie della termoregolazione, convulsioni. Questi sintomi sono riconducibili ad una sorta di sindrome da astinenza neonatale. L'esposizione a SSRI determinerebbe anche ritardata espulsione del meconio e conseguente ileo da meconio. L'esposizione a SSRI nella seconda metà della gravidanza è stata associata a ipertensione polmonare persistente, grave patologia che richiede terapia intensivo. Il passaggio transplacentare degli SSRI può provocare emorragie nel neonato[7].
    La paroxetina è escreta in minima quantità nel latte materno. L'eventuale passaggio nel bambino allattato al seno non sembra avere rilevanza clinica.

    Paroxetina nella cultura di massa

    • La paroxetina e il subutex sono citati nella canzone Drug Town di Noyz Narcos & Chicoria feat. Metal Carter dall'album La calda notte con la frase "il giornalaio della tua zona vende paroxetina".
    • La paroxetina è citata anche nella canzone Charlie fa surf dei Baustelle nell'album Amen con la frase "E vado in chiesa e faccio sport, prendo pastiglie che contengono paroxetina".

     

    Note

    1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 06.09.2012, riferita al cloridrato idrato
    2. ^ Comparison of dapoxetine versus paroxetine in patients with premature ejaculation: a double-blind, placebo-controlled, fixed-dose, randomized study, NCBI, PubMed.
    3. ^ Taman L., Ozpoyraz N., Adv. Ther., 2002, 19, 17
    4. ^ Haddad P.M., Drug Saf., 2001, 24, 183/
    5. ^ Seelen M. et al., Ann. Intern. Med., 1997, 126, 333
    6. ^ AIFA – Agenzia Italiana del Farmaco, Nota Informativa 17 febbraio 2006, disponibile on line www.agenziafarmaco.it
    7. ^ Serebruany V.L., Am. J. Med., 2006, 119, 113



  • DAPOXETINA


    La dapoxetina (in fase sperimentale nota con la sigla LY 210448) è un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) entro lo spazio sinaptico cerebrale, che ha dimostrato attività nel ritardare l'orgasmo nel paziente affetto da eiaculazione precoce.[2] È l'unico farmaco finora ufficialmente approvato dall'EMEA per il trattamento di questo disturbo. Negli studi scientifici l'eiaculazione precoce è stata definita come tempo di latenza eiaculatoria intravaginale inferiore ai due minuti ovvero come una eiaculazione ricorrente alla minimo stimolo sessuale, prima, durante o appena dopo la penetrazione e comunque precocemente rispetto al desiderio del paziente. Rispetto agli altri SSRI, ha una durata d’azione più breve, un'eliminazione più veloce e pertanto gli effetti collaterali sono più scarsi. Può essere assunta (in età compresa tra i 18 e i 64 anni) 1-3 ore prima del rapporto sessuale e non sono state finora segnalate interferenze con gli inibitori della 5-fosfodiesterasi (sildenafil, tadalafil, vardenafil). È stata messa in commercio dal luglio 2009.

    Cenni storici

    La dapoxetina fu originariamente sintetizzata da ricercatori della società farmaceutica Eli Lilly. Originariamente conosciuta con la sigla LY 210448, venne sviluppata da Lilly come antidepressivo. Il brevetto della molecola è stato venduto nel 2003 alla società farmaceutica Johnson & Johnson per 65 milioni di dollari americani e future royalties.[3] Nel 2004 la dapoxetina fu sottoposta alla Food and Drug Administration (FDA) degli USA come dapoxetina cloridrato per ottenerne l'approvazione nella indicazione per il trattamento della eiaculazione precoce. La FDA ha ritenuto che dapoxetina non fosse immediatamente "omologabile" ed ha richiesto ulteriori studi clinici che sono stati completati nel 2006. Attualmente il farmaco si trova ancora in fase sperimentale III e l'approvazione è in fase di revisione da parte della FDA. Dal 2009 dapoxetina è stata approvata per il commercio nell'Unione Europea ed ha iniziato ad essere utilizzata in alcuni grandi paesi tra cui l'Italia la Germania, la Francia, la Spagna ed altri. A gennaio 2012 l'European Medicines Agency (EMEA) ha ribadito la propria opinione favorevole alla commercializzazione di dapoxetina, sia nella formulazione da 30 che da 60 mg, ritenendo che il potenziale aumento di rischio di sincope possa essere facilmente gestito con alcune semplici misure precauzionali.[4]

    Farmacodinamica

    Il meccanismo d’azione della dapoxetina nell’eiaculazione precoce è probabilmente correlato all’inibizione a livello neuronale della ricaptazione della serotonina.[5] Gli inibitori del reuptake della serotonina sono noti per determinare un ritardo nella eiaculazione, ma richiedono diversi giorni di assunzione prima che tale effetto venga raggiunto ed inoltre la loro sospensione spesso causa una crisi di tipo astinenziale.[6]
    L’eiaculazione umana è principalmente mediata dal sistema nervoso simpatico. Il farmaco inibisce il riflesso eiaculatorio dell’espulsione agendo a livello di alcuni nuclei cerebrali con l'effetto finale di un incremento della latenza e di una diminuzione della durata di scarica del riflesso dei motoneuroni del nervo pudendo.

    Farmacocinetica

    Dopo somministrazione orale la dapoxetina è assorbita rapidamente dal tratto gastrointestinale e le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) si raggiungono in circa 1 ora dalla assunzione della compressa.[7] La biodisponibilità assoluta si aggira intorno al 40%. Più del 99% del farmaco si lega alle proteine plasmatiche umane. L'emivita del farmaco è di circa 2 ore. Dapoxetina è metabolizzata a livello epatico e renale, principalmente grazie agli isoenzimi CYP2D6, CYP3A4 e flavina monoossigenasi 1 (FMO1). Il principale metabolita ottenuto per via ossidativa è la dapoxetina-N-ossido, farmacologicamente inattivo. Desmetildapoxetina e didemetildapoxetina, meno del 3% del totale, sono invece i metaboliti attivi.
    Il profilo farmacocinetico della dapoxetina nei soggetti con insufficienza renale od epatica lieve è sostanzialmente invariato. Gli studi di farmacologia clinica non hanno indicato significative differenze di farmacocinetica fra la popolazione caucasica, nera, ispanica e asiatica. Uno studio clinico che confrontava la farmacocinetica di dapoxetina nei pazienti giapponesi e caucasici, ha mostrato come nei pazienti giapponesi i livelli plasmatici della dapoxetina sono dal 10% al 20% più elevati, probabilmente a a causa del peso corporeo inferiore. Tale reperto non ha alcun effetto clinicamente significativo.[8] Il farmaco non interferisce con la farmacocinetica degli inibitori dell 5-fosfodiesterasi, come ad esempio tadalafil e sildenafil, comunemente utilizzati nel trattamento della disfunzione erettile.[9]

    Studi clinici

    Diversi studi hanno tenuto conto dell'impatto che l'eiaculazione precoce ha sulla qualità di vita della coppia e sulla sfera affettiva in toto[10][11]. Una metanalisi di 5 studi randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, placebo-controllati, condotti in più di 25 paesi, ha raccolto i dati riguardanti 6081 pazienti maschi,[12]. I pazienti furono trattati con i 30 e i 60 mg, al bisogno, per 12 settimane in tre studi e 24 settimane in uno studio; solo in un trial sono stati utilizzati i 60 mg per una durata di 9 settimane. I risultati: il 57% dei pazienti riferiva una soddisfazione sessuale molto scarsa al momento della randomizzazione, che veniva a ridursi significativamente sino al 15%, dopo assunzione di dapoxetina nei tempi e nei modi previsti dal protocollo di studio.
    Uno studio multicentrico, osservazionale, ha coinvolto 1587 uomini e le loro partner per la durata di 4 settimane[13], portando l'attenzione sulla difficoltà psicologica e comunicativa nelle coppie che presentavano il problema.

    Usi clinici

    Dapoxetina è indicata negli uomini tra i 18 ed i 64 anni di età per il trattamento dell’eiaculazione precoce[14][15][16][17].
    Deve essere prescritto solo in presenza dei seguenti criteri, che debbono essere considerati nel loro insieme[18]:
    • Eiaculazione persistente o ricorrente, presente alla minima stimolazione sessuale
    • Tempo di latenza eiaculatoria intravaginale inferiore ai due minuti
    • Notevole disagio psicologico derivato dallo scarso controllo fisico o da difficoltà interpersonali con il/la partner
    • Anamnesi positiva per eiaculazione precoce almeno nei sei mesi precedenti la prescrizione

     

    Effetti collaterali ed indesiderati

    La sincope, con tendenza a manifestarsi dopo la prima dose oppure entro le prime 3 ore dall’assunzione del farmaco, è stato l'effetto avverso che unitamente all'ipotensione ortostatica è stato segnalato come comune ed ha determinato l'interruzione della terapia da parte del paziente.[17] In corso di trattamento si possono inoltre osservare capogiro e vertigini,[12] cefalea,[19] nausea,[16] insonnia o sonnolenza,[20] ansia, irritabilità, tremore, visione offuscata, vampate di calore, secchezza delle fauci, dispepsia, vomito, dolore addominale epigastrico, diarrea,[20] sudorazione.

    Controindicazioni

    Il farmaco non deve essere assunto dai soggetti con accertata ipersensibilità al principio attivo. Altre controindicazioni sono rappresentate dalla insufficienza cardiaca (classe II-IV NYHA), dai disturbi della conduzione (blocco AV di secondo o terzo grado), da una cardiopatia ischemica o valvolare di rilievo. Non indicato anche in caso di insufficienza epatica di grado moderato o grave, trattamento concomitante con Inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO), trattamento concomitante con farmaci inibitori del CYP3A4, ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina ed altri.

    Dosi terapeutiche

    La dose iniziale consigliata è di 30 mg, da assumere al bisogno, da 1 a 3 ore prima dell’attività sessuale, durante o lontano dai pasti. Si raccomanda di non oltrepassare una frequenza di dosaggio massima di una volta ogni 24 ore.
    Se l’effetto determinato dalla dose iniziale non ha dato i risultati attesi ed il paziente non ha manifestato effetti collaterali (ed in particolare non ha sviluppato ipotensione ortostatica o sincope), è possibile aumentare la dose fino ad un massimo di 60 mg.

    Note

    1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 26.03.2013, riferita al cloridrato
    2. ^ KE. Andersson, JP. Mulhall; MG. Wyllie, Pharmacokinetic and pharmacodynamic features of dapoxetine, a novel drug for 'on-demand' treatment of premature ejaculation. in BJU Int, vol. 97, nº 2, febbraio 2006, pp. 311-5, DOI:10.1111/j.1464-410X.2006.05911.x, PMID 16430636.
    3. ^ Dapoxetine: LY 210448. in Drugs R D, vol. 6, nº 5, 2005, pp. 307-11, PMID 16128601.
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    Gli SNRI, inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina, sono una classe di farmaci antidepressivi utilizzati nel trattamento della depressione maggiore e altri disturbi dell'umore. Sono inoltre a volte utilizzati per trattare i disturbi d'ansia, il disturbo ossessivo-compulsivo (OCD), la sindrome da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), il dolore neuropatico cronico, la sindrome fibromialgica (FMS), e per il sollievo dei sintomi della menopausa.
    Gli SNRI inibiscono la ricaptazione della serotonina e noradrenalina; quindi hanno un'azione selettiva sul piano recettoriale e specifica sui trasportatori di serotonina e noradrenalina. Hanno scarsa affinità per recettori coinvolti negli effetti indesiderati (ach,H) hanno un ampio uso clinico e una efficacia paragonabile agli antidepressivi triciclici.


    Gli SNRI comprendono:

    venlafaxina  (Efexor, Faxine, Zarelis)
    duloxetina  (Cymbalta, Xeristar)



  • VENLAFAXINA
     
  • La venlafaxina, conosciuta anche con i nomi commerciali Efexor, Faxine, Zarelis, è un farmaco antidepressivo, altresì strutturalmente e farmacologicamente simile al farmaco antidolorifico tramadolo.
    Appartiene alla categoria degli SNRI, inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina. Introdotto sul mercato a partire dal 1993, è adottato nella terapia farmacologica della depressione e dei disturbi d'ansia. Non è tuttavia indicato come farmaco primario in questo tipo di terapia, a causa dell'aumentato rischio di mortalità e in particolare di suicidio, che può verificarsi soprattutto all'inizio della terapia o nel caso di una sia pur breve sospensione della stessa. Si tratta in ogni caso di uno fra gli antidepressivi maggiormente utilizzati, soprattutto laddove gli SSRI (che agiscono solo sulla serotonina) dimostrano di non essere efficaci.


    Farmacodinamica

    Venlafaxina ed il suo principale metabolita, l'O-desmetilvenlafaxina, agiscono sul sistema nervoso centrale come inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina. Venlafaxina sembrerebbe inoltre dotata della proprietà di inibire debolmente la captazione della dopamina. Il farmaco ed il suo metabolita non presentano una affinità significativa per i recettori muscarinici, istaminergici o α 1-adrenergici. Questi sono anche i recettori che si ipotizza di essere associati ai vari effetti anticolinergici, sedativi e cardiovascolari riscontrabili con l'impiego di altri farmaci psicotropi.

    Farmacocinetica

    Venlafaxina dopo somministrazione per via orale è ben assorbita dal tratto gastrointestinale. Studi sperimentali hanno evidenziato che circa il 92% di una singola dose viene assorbita dall'organismo. Il cibo non ha alcun effetto significativo sull'assorbimento di venlafaxina. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) viene raggiunta nel giro di 2 e 3 ore. Il farmaco è ampiamente metabolizzato nel fegato e viene trasformata in O-demetilvenlafaxina (ODV), il principale metabolita attivo, dall’isoenzima CYP2D6. Anche ODV è un potente inibitore del reuptake della serotonina-noradrenalina, pertanto le differenze di metabolismo tra metabolizzatori estensivi e poveri del CYP2D6 non risultano clinicamente importanti. Venlafaxina viene anche convertita in N-desmetilvenlafaxina, un metabolita minore e meno attivo, ad opera di CYP3A4. Gli effetti collaterali, tuttavia, sono stati segnalati in misura più grave nei metabolizzatori lenti di CYP2D6. L'eliminazione per via urinaria rappresenta la principale via di escrezione. Circa l'87% di una dose somministrata si ritrova nelle urine entro 48 ore, sia come molecola non modificata (5%), che come O-demetilvenlafaxina non coniugata (29%) o coniugata (26%), oppure come altri metaboliti inattivi minori (27%). Venlafaxina si lega alle proteine plasmatiche nella misura di circa il 30% ed il metabolita O-demetilvenlafaxina in misura un poco superiore (30% ± 12%). Lo steady-state viene raggiunto entro 3 giorni di terapia a dosi multiple. Gli effetti terapeutici sono raggiunti generalmente entro 3-4 settimane. Durante la somministrazione cronica in soggetti sani non è stato osservato alcun accumulo di venlafaxina. L'emivita della venlafaxina è relativamente breve (5 ± 2 ore e 10 ± 2 ore per i metaboliti attivi), per cui i pazienti sono tenuti a rispettare rigorosamente tempi ed intervalli di somministrazione, evitando di dimenticare anche una sola dose. La mancata assunzione di una singola dose può infatti causare sintomi di astinenza. Nei soggetti con funzionalità renale fortemente compromessa e nei pazienti in emodialisi l’emivita di eliminazione di venlafaxina risulta prolungata soprattutto in conseguenza di una clearance ridotta rispetto ai soggetti normali. In questi soggetti è pertanto necessario adeguare il dosaggio.

    Usi clinici

    La venlafaxina è indicata per il trattamento degli episodi di depressione maggiore, dei disordini ansiosi (sia dell'ansia generalizzata che del disturbo d'ansia sociale), nonché nella cura degli attacchi di panico associati o meno ad agorafobia.

    Controindicazioni

    L'uso della venlafaxina deve tener conto di numerose controindicazioni, che ne sconsigliano l'adozione in caso di svariate patologie organiche. Fra le principali cause di controindicazioni, si possono indicare sinteticamente:
    • l'ipertensione o i disturbi cardiocircolatori
    • i disturbi a carico della tiroide
    • glaucoma ad angolo chiuso (il farmaco può indurre midriasi, quindi il suo impiego in pazienti con glaucoma ad angolo chiuso richiede cautela).
    • la condizione di gravidanza o di allattamento (per il verificarsi, in particolare, della sindrome da sospensione neonatale)
    • la possibilità di sviluppare una sindrome serotoninergica, in particolare in chi assume altri farmaci SNRI o SSRI contemporaneamente.

     

    Effetti collaterali

    Come accade per la maggior parte degli antidepressivi, l'effetto collaterale più comunemente riscontrato è il calo del desiderio sessuale. Altri disturbi a carico della sessualità riguardano l'eiaculazione ritardata o l'impossibilità di raggiungere l'orgasmo, ovvero l'anorgasmia nella donna e l'impotenza vera e propria, nell'uomo.
    Venlafaxina per gli effetti sul sistema noradrenergico può indurre aumento dei valori pressori soprattutto quando utilizzata a dosi superiori a 200 mg/die. È stata anche associata ad aumento della frequenza dei battiti cardiaci e ad aritmie cardiache. Inoltre rientra nei farmaci che potenzialmente possono indurre prolungamento dell'intervallo QTc. Durante il trattamento è perciò importante monitorare periodicamente la pressione sanguigna e l'elettrocardiogramma.
    Altri effetti collaterali comuni sono:
    • nausea
    • cefalea
    • stipsi
    • Insonnia
    • vertigini
    • secchezza delle fauci
    • apatia
    • diminuzione dell'appetito
    • sogni particolarmente vividi o incubi
    • agitazione
    • disturbi della concentrazione
    • perdita di memoria
    • irritabilità o impulsività
    • sedazione e sonnolenza. Questi effetti richiedono particolare cautela nel trattamento di soggetti che svolgono attività che richiedono attenzione costante.
    • diaforesi. La diaforesi (sudorazione eccessiva) è un evento avverso comune con i farmaci antidepressivi. Questo effetto indesiderato costringe spesso a ridurre il dosaggio dell'antidepressivo oppure ad interrompere la terapia. Nel caso questo non sia possibile è possibile ricorrere alla somministrazione di uno dei seguenti farmaci: benztropina (anticolinergico), ciproeptadina (antagonista di acetilcolina, serotonina istamina), labetalolo (beta agonista) oppure clonidina (diaforesi di origine ipotalamica).
    • aumentato rischio emorragico. Venlafaxina ed altri antidepressivi che inibiscono la ricaptazione della serotonina sono associati ad un aumento del rischio di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, uterino e associato ad intervento chirurgico ortopedico. Questo rischio è tanto maggiore quanto più elevata è la capacità di inibizione del farmaco sul reuptake della serotonina. Per quanto riguarda il rischio di sanguinamento del tratto gastrointestinale, il rischio assoluto di ricovero ospedaliero è risultato pari a 1 per 135 pazienti/anno di trattamento per venlafaxina ed altri farmaci con capacità di inibizione intermedia sul reuptake della serotonina. Ulteriori fattori di rischio aggiuntivi sono un'età maggiore di 80 anni e una pregressa emorragia gastrointestinale[1][2]. Il pericolo di incorrere in un episodio emorragico nei pazienti in terapia con antidepressivi attivi sul sistema serotoninergico è favorito dalla co-somministrazione con farmaci già di per sé gastrolesivi quali i FANS e l'acido acetilsalicilico (asa). Il rischio assoluto di ricovero ospedaliero per emorragia gastrointestinale superiore per pazienti per anno di trattamento è stato stimato pari a 1 per 300/anno per gli SSRI inclusa venlafaxina, pari a 1 per 200/anno per SSRi più asa; pari a 1 per 80/anno per SSRI più FANS; pari a 1 per 200/anno per FANS[3].
    Meno comuni, ovvero con frequenza al di sotto di 1 caso ogni 100 pazienti trattati, sono altri effetti quali: aritmie cardiache, polmonite interstiziale, aumento del colesterolo, attacchi di panico, confusione, tremori, reazioni allergiche, pancreatite, psicosi, pensieri o azioni di tipo suicida o omicida, allucinazioni.
    Venlafaxina è stata associata, raramente, a tossicità epatica ed epatite. È quindi importante monitorare segni e sintomi di possibile disfunzione epatica (ad esempio urine scure, ittero, perdita di appetito e alterazione del colore delle feci).
    In alcuni soggetti è possibile la comparsa di rash cutaneo: negli studi clinici l'incidenza di questo effetto avverso ha interessato fino al 3% dei pazienti in terapia con venlafaxina.
    Durante il trattamento con venlafaxina si possono presentare convulsioni, pertanto il farmaco non è raccomandato in caso di epilessia non controllata. Nei soggetti con storia clinica di epilessia sotto controllo farmacologico, venlafaxina deve essere somministrata con grande cautela e sospesa alla comparsa di convulsioni. Nei trial clinici l'incidenza di convulsioni nei pazieni in terapia con venlafaxina è stata dello 0,26%.
    Venlafaxina così come altri farmaci antidepressivi attivi sul sistema serotoninergico sono stati associati a sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (ADH). I pazienti a rischio sono soprattutto gli anziani. Ulteriori fattori di rischio sono rappresentati dal trattamento antidiuretico e dalla disidratazione. È perciò opportuno monitorare natremia ed uremia all'inizio del trattamento e dopo 2 settimane eseguendo ulteriori controlli qualora i pazienti manifestino sintomi come debolezza, letargia, cefalea, anoressia, confusione, stipsi ed aumento di peso.

    Rischi di suicidio

    L'ideazione di suicidio è una componente insita nel disturbo depressivo maggiore e in altre forme patologiche di disturbi del comportamento. Ovviamente il rischio di suicidio rimane alto fino a quando non sono evidenti segni di miglioramento connessi con la terapia farmacologica. È quindi molto importante, in particolare nelle prime settimane di terapia, monitorare segni e sintomi riconducibili all'ideazione di suicidio. Infatti nella fase iniziale del trattamento, quando ancora non è stato raggiunto un controllo ottimale della patologia, e ogni qualvolta viene modificato il dosaggio del farmaco, il rischio di suicidio appare più elevato.
    In ogni caso le più recenti ricerche hanno mostrato come la venlafaxina, come anche altri antidepressivi, è associata ad un aumento del rischio di suicidio nelle persone che l'assumono. Ciò ha spinto la Food and Drug Administration (FDA), l'autorità che vigila in campo farmaceutico negli USA, a imporre l'obbligo di indicare direttamente sulla confezione, in evidenza, il possibile rischio di suicidio correlato alla venlafaxina.
    Secondo una ricerca finlandese, svolta su un campione di 15000 pazienti, l'aumento del rischio di suicidio sarebbe di 1,6 volte, il più alto differenziale rispetto a tutti gli altri antidepressivi[4]. L'incidenza di comportamenti suicidatari sembrerebbe più frequente, rispetto a placebo, nell'intervallo di età compreso fra 18 e 30 anni. Nessuna differenza è stata riscontrata quando il confronto è stato fatto fra inibitori del reuptake della serotonina e antidepressivi triciclici. Secondo le analisi svolte dalla FDA, il rischio di suicidio sarebbe ancora più elevato, fino a 5 volte, negli individui di età inferiore a 25 anni, tanto che se ne sconsiglia fortemente l'utilizzo in bambini, adolescenti e anche giovani adulti.

    Suicidio ed ideazione di suicidio in pazienti pediatrici

    Venlafaxina non è registrata per il trattamento della depressione nei pazienti pediatrici. La depressione è una patologia rara nel bambino (prevalenza 0,5%). Tuttavia aumenta nell'adolescenza (prevalenza 3%) ed è associata ad un rischio suicidario importante[5]. Sulla base dell'analisi di 11 studi clinici in pazienti pediatrici trattati con farmaci che inibiscono la ricaptazione della serotonina per il disturbo depressivo maggiore (MDD), le agenzie regolatorie inglese CSM (Commitee on Safety of Medicines) e americana FDA hanno verificato che ci sono dati clinici di efficacia per fluoxetina e probabilmente per citalopram, ma non per paroxetina, sertralina e venlafaxina. Inoltre l'uso degli inibitori del reuptake della serotonina, in questa classe di pazienti, è stata associata ad un aumento di comportamento suicida (ideazione di suicidio, tentativo di suicidio, autolesionismo) rispetto al placebo, in particolare per paroxetina e venlafaxina. Anche citalopram, sertralina e fluoxetina sembrano essere implicati in questo senso. Per la fluvoxamina i dati di letteratura sono invece scarsi e non dirimenti.

    Interruzione del trattamento e sindrome d'astinenza

    La sospensione del trattamento deve essere graduale. L’interruzione del trattamento con venlafaxina (soprattutto quando improvvisa) comporta frequentemente la comparsa di sintomi da astinenza. I sintomi sono soprattutto gastrointestinali, neurologici e psichiatrici. Le reazioni più comunemente riportate sono: agitazione, anoressia, ansia, nervosismo, stato confusionale, alterazione della coordinazione, capogiro e vertigini, secchezza delle fauci, umore disforico, fascicolazione, fatica, cefalea, ipomania, disturbi del sonno (inclusi insonnia, incubi, e sogni vividi), nausea e/o vomito, diarrea, disturbi del sensorio (incluse parestesia e sensazioni simili all'elettroshock), sonnolenza, sudorazione, tremore. Nella maggior parte dei pazienti i sintomi di astinenza si risolvono in due settimane, ma in alcuni casi si sono prolungati per un periodo di tempo maggiore. In uno studio che ha preso in considerazione l'incidenza di eventi avversi dalla immissione in commercio degli SSRI e della venlafaxina fino al 2000, in Francia, i farmaci più segnalati per sindrome d'astinenza sono stati paroxetina (primo posto) e venlafaxina (secondo posto) (SSRI, OR: 5,05 95% CI 3,81-6,68; paroxetina OR: 8,47 95% CI 5,63-12,645; venlafaxina, OR: 12,16 95% CI 6,17-23,35)[6]. Molti autori rietngono che un fattore predisponente lo scatenamento dei sintomi d'astinenza sia la breve emivita della venlafaxina (e anche della paroxetina). I sintomi astinenziali si possono verificare al termine della terapia, alla variazione del dosaggio, al passaggio da un tipo di antidepressivo ad un altro oppure quando la dose non viene assunta. Se durante il periodo di sospensione graduale del farmaco compaiono sintomi difficilmente tollerati dal paziente, viene suggerito di aumentare nuovamente la dose, stabilizzare il paziente, e quindi tornare a ridurre il dosaggio con più gradualità rispetto al tentativo precedente.

    Interazioni

    • Farmaci anoressizzanti: l'associazione tra venlafaxina e farmaci anoressizzanti assunti per ottenere una riduzione del peso corporeo (ad esempio la fentermina) non è stata oggetto di studio, in particolare non è stata effettuata alcuna valutazione del profilo di efficacia e sicurezza. Pertanto tale associazione non è raccomandata.
    • Warfarin: l'associazione tra l'anticoagulante warfarin e venlafaxina comporta un importante aumento degli effetti anticoagulanti. Si rende così necessario monitorare attentamente l'indice INR.
    • Inibitori delle MAO: Venlafaxina non deve essere assunta in combinazione con inibitori delle mono amino ossidasi (I-MAO), in particolare con I-MAO non selettivi. È necessario lasciar trascorrere almeno 14 giorni fra la fine del trattamento con I-MAO e l'inizio di quello con venlafaxina e almeno una settimana fra la fine del trattamento con venlafaxina e l'inizio di quello con un I-MAO. Se non si osserva questo periodo di "wash-out farmacologico" possono svilupparsi reazioni avverse che comprendono tremore, mioclonia, diaforesi, nausea, vomito, vampate, capogiro, ipertermia, manifestazioni simili alla sindrome neurolettica maligna, convulsioni e morte. Il rischio di sviluppare una sindrome serotoninergica è più elevato in caso di I-MAO non selettivi oppure selettivi per la forma A dell'enzima monoaminossidasi (ad esempio moclobemide).
    • FANS: aumentato rischio di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore. Sia gli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) sia i FANS (acido acetilsalicilico, ketoprofene ed altri) sono associati ad un certo rischio di gastrolesività e di emorragie del tratto gastrointestinale. L'eventuale associazione farmacologica richiede pertanto cautela. I soggetti a maggior rischio sono rappresentati dai pazienti anziani (età maggiore di 65 anni), con anamnesi positiva per ulcera peptica o per sanguinamento gastrointestinale, pazienti defedati, pazienti già in terapia con anticoagulanti o corticosteroidi.
    • Farmaci con attività serotoninergica: questi agenti (ad esempio oppioidi derivati della fenilpiperidina – petidina, tramadolo, metadone, fentanildestrometorfano, propossifene, buspirone, triptani, clorfenamina, iperico, blu di metilene) se associati a venlafaxina possono aumentare il rischio di tossicità serotoninica. Si rende perciò necessario monitorare segni e sintomi di tossicità, soprattutto nel periodo iniziale dell'eventuale associazione terapeutica e ogni volta che si rende necessario modificare il dosaggio dei farmaci

     

    Gravidanza e allattamento

    La depressione può arrivare a colpire fino al 20% delle donne in stato di gravidanza e da molti studiosi è stata associata a ritardo di crescita uterina e a basso peso alla nascita. La depressione materna non trattata può inoltre alterare il rapporto madre-neonato per la scarsa capacità genitoriale mostrata dalla madre. È in ogni caso necessario valutare attentamente che i benefici attesi siano superiori ai possibili rischi prima di somministrare venlafaxina in donne in gravidanza. L'esposizione al farmaco durante la gravidanza non sembra determinare un aumento del rischio di malformazioni maggiori rispetto al rischio stimato per la popolazione generale (pari a circa 1-3%).[7] L'esposizione agli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) ed agli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) durante il terzo trimestre di gravidanza può provocare nel neonato la comparsa della sindrome da astinenza. Il corteo sintomatologico di questa sindrome astinenzale comprende: agitazione, irritabilità, ipotonia o ipertonia, iperriflessia, sonnolenza, problemi nella suzione e pianto persistente. Più raramente è possibile si manifestino ipoglicemia, difficoltà respiratoria, anomalie della termoregolazione, convulsioni. Nel caso si sviluppino gravi complicazioni è possibile che i neonati richiedano alimentazione artificiale, supporto respiratorio oppure un prolungato periodo di ospedalizzazione.

    Avvertenze

    Blefarospasmo tardivo: monitorare movimenti cronici e involontari delle palpebre e dei muscoli orbicolari. La venlafaxina infatti è stata associata a comparsa di blefarospasmo tardivo[8].

    Note

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    8. ^ Lee Y. et al., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2007, 31, 1139g







  • DULOXETINA

    La duloxetina è il principio attivo di un antidepressivo appartenente alla classe degli inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina (SNRI).
    È prodotto dalle case farmaceutiche Eli Lilly e Boeringer Ingelheim e venduto, rispettivamente, con il brand Cymbalta e Xeristar.

    Indicazioni

    La duloxetina è indicata per il trattamento degli episodi di depressione maggiore e del dolore neuropatico diabetico periferico negli adulti.[2]

    Dosaggi

    La duloxetina è disponibile sotto forma di capsule da 30 mg e 60 mg. Per il trattamento degli episodi depressivi, la dose giornaliera consigliata è di 60 mg, ma può essere raddoppiata in base al parere clinico.

    Farmacodinamica

    La duloxetina è un inibitore combinato della ricaptazione di serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA). Essa inibisce debolmente la ricaptazione della dopamina con nessuna affinità significativa per i recettori istaminergici, dopaminergici, colinergici ed adrenergici.

    Effetti indesiderati

    Fra gli effetti indesiderati si ritrovano ansia, cefalea, febbre, sonnolenza, stitichezza, dolore addominale, allucinazioni, crisi convulsive, gastroenterite, vampate di calore, disturbi del desiderio sessuale, presenza di vescicole.
    Un RCT del dicembre 2011 fatto da ricercatori della Yale University School of Medicine, mostra che in un sottogruppo di pazienti trattati con duloxetina (non-responder trattati con il farmaco) lo stato depressivo nel tempo peggiorava più che nei pazienti trattati con placebo. Ciò a conferma dell'importanza del monitoraggio costante dei rischi e dei benefici dei farmaci antidepressivi serotoninergici usati per la depressione.[3]

    Note

    1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 10.01.2013, riferita al cloridrato
    2. ^ Cymbalta 30Mg.
    3. ^ R. Gueorguieva, C. Mallinckrodt; JH. Krystal, Trajectories of depression severity in clinical trials of duloxetine: insights into antidepressant and placebo responses. in Arch Gen Psychiatry, vol. 68, nº 12, Dec 2011, pp. 1227-37, DOI:10.1001/archgenpsychiatry.2011.132, PMID 22147842.
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