28 settembre 2014

L'Ipotesi del Cambiamento Epigenetico





Estratto da: Epigenetic side-effects of common pharmaceuticals: A potential newfield in medicine and pharmacology
Antonei B. Csoka e Moshe Szy, Medical Hypotheses 73 (2009) 770–780

Effetti collaterali epigenetici dei farmaci comuni: Un potenziale nuovo campo in medicina e farmacologia


Oltre agli stimolanti, gli antidepressivi SSRI hanno dimostrato provocare alterazioni a lungo termine nell'espressione genica, presumibilmente risultante dall'aumento cronico della neurotrasmissione della serotonina (5-TH) nel cervello [104]. Ad esempio, il trattamento cronico con fluoxetina (Prozac) ha dimostrato causare desensibilizzazione persistente dei recettori 5HT1A anche dopo la rimozione degli SSRI [105]. Queste modifiche di adattamento a lungo termine dei recettori 5-HT, e anche più complessi cambiamenti globali, sono probabilmente mediati da alterazioni di espressione genica [106-110]. Alcuni di questi cambiamenti di espressione genica sono il risultato dell'alterazione della struttura del DNA causata da rimodellamento della cromatina [112], in particolare la modifica epigenetica degli istoni [113] e il silenziamento genico dalla metilazione del DNA a causa di aumentata espressione del metile vincolante le proteine ​​MeCP2 e MBD1 [114]. L'induzione del suddetto metile legante le proteine è stato accompagnato da una maggiore sintesi dell'mRNA del gene HDAC2, e da una diminuita quantità dell' istone H3 è stata rilevata in tre aree di proiezione della serotonina: il caudato-putamen (corpo striato), la corteccia frontale, e il giro dentato dell'ippocampo. Nel loro insieme, sembra che l'aumentata espressione di MDB1, MeCP2 e HDAC2 e il reclutamento al DNA giocano un ruolo nella regolazione dell'acetilazione degli istoni e la repressione dell'espressione genica è una risposta generalizzata alla fluoxetina. 
L'imipramina, un antidepressivo triciclico, può colpire anche il rimodellamento della cromatina e l'espressione genica alterando l'espressione della trascrizione dei fattori III e IV, regioni promotrici del Bdnf. Essa provoca anche iperacetilazione dell'istone H3 ai promotori del Bdnf P3 e P4, che è stato associato con una sottoregolazione di HDAC5. Poiché i cambiamenti di espressione genica descritti sono complessi, e possono comportare modifiche persistenti della struttura della cromatina, è stato suggerito che l'uso cronico di antidepressivi può causare espressione genica cerebrale persistentemente alterata che porta alla compromissione della neurotrasmissione catecolaminergica e a disturbi neuroendocrini, come la diminuzione dei livelli di testosterone [115], la riduzione della fertilità [116], e la disfunzione sessuale persistente [117-120].


Riferimenti

[104] Hansen HH, Mikkelsen JD. Long-term effects on serotonin transporter mRNA expression of chronic neonatal exposure to a serotonin reuptake inhibitor.Eur J Pharmacol 1998;352:307–15.
 

[105] Raap DK, Garcia F, Muma NA, Wolf WA, Battaglia G, van de Kar LD. Sustaineddesensitization of hypothalamic 5-Hydroxytryptamine1A receptors after discontinuation of fluoxetine: inhibited neuroendocrine responses to 8-hydroxy-2-(Dipropylamino)Tetralin in the absence of changes in Gi/o/zproteins. J Pharmacol Exp Ther 1999;288:561–7.
 

[106] Faure C, Ouissame MF, Nasser H. Long-term adaptive changes induced by serotonergic antidepressant drugs. Expert Rev Neurother 2006;6:235–45.
 

[107] Palotas M, Palotas A, Puskas LG, Kitajka K, Pakaski M, Janka Z, et al. Gene expression profile analysis of the rat cortex following treatment with imipramine and citalopram. Int J Neuropsychopharmacol 2004;7:401–13.
 

[108] Kalman J, Palotas A, Juhasz A, Rimanoczy A, Hugyecz M, Kovacs Z, et al.Impact of venlafaxine on gene expression profile in lymphocytes of the elderly with major depression–evolution of antidepressants and the role ofthe ‘‘neuro-immune” system. Neurochem Res 2005;30:1429–38.
 

[109] Yamada M, Yamada M, Higuchi T. Antidepressant-elicited changes in gene expression: remodeling of neuronal circuits as a new hypothesis for drugefficacy. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005;29:999–1009.
 

[110] Boehm C, Newrzella D, Herberger S, Schramm N, Eisenhardt G, Schenk V, et al. Effects of antidepressant treatment on gene expression profile in mousebrain: cell type-specific transcription profiling using laser microdissectionand microarray analysis. J Neurochem 2006;97(Suppl 1):44–9.
 

[111] Hyman SE. Even chromatin gets the blues. Nat Neurosci 2006;9:465–6.
 

[112] Newton SS, Duman RS. Chromatin remodeling: a novel mechanism of psychotropic drug action (relates to article by Cassel, et al. fastforward 2May 2006). Mol Pharmacol 2006;70:440–3.
 

[113] Tsankova NM, Berton O, Renthal W, Kumar A, Neve RL, Nestler EJ. Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression andantidepressant action. Nat Neurosci 2006;9:519–25.
 

[114] Cassel S, Carouge D, Gensburger C, Anglard P, Burgun C, Dietrich JB, et al.
Fluoxetine and cocaine induce the epigenetic factors MeCP2 and MBD1 in adult rat brain. Mol Pharmacol 2006;70:487–92.
 

[115] Cohen AJ. Antidepressant-induced sexual dysfunction associated with low serum free testosterone. Psychiatry Online; 1999.
 

[116] Tanrikut C, Schlegel PN. Antidepressant-associated changes in semen parameters. Urology 2007;69:185.e5–7.
 

[117] Csoka AB, Shipko S. Persistent sexual side effects after SSRI discontinuation. Psychother Psychosom 2006;75:187–8.
 

[118] Bolton JM, Sareen J, Reiss JP. Genital anaesthesia persisting six years after sertraline discontinuation. J Sex Marital Ther 2006;32:327–30.
 

[119] Kauffman RP, Murdock A. Prolonged post-treatment genital anesthesia and sexual dysfunction following discontinuation of citalopram and the atypicalantidepressant nefazodone. The Open Women’s Health J 2007;1:1–3.
 

[120] Csoka AB, Bahrick AS, Mehtonen O-P. Persistent sexual dysfunction after discontinuation of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). J Sex Med2008;5:227–33.


2 commenti:

  1. Da questo articolo si capisce come il recupero della corretta funzionalità recettoriale deve necessariamente passare anche per l'induzione della plasticità genetica, soprattutto per quanto riguarda la demetilazione dei geni e l'acetilazione degli istoni. Un interessante studio che può in linea teorica confermare questa ipotesi è l'attenuazione dei sintomi della discinesia tardiva mediante l'uso di un inibitore delle istone deacetilasi:

    "RGFP109, a histone deacetylase inhibitor attenuates L-DOPA-induced dyskinesia in the MPTP-lesioned marmoset: a proof-of-concept study" (Johnston TH et al.)

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  2. Riporto un interessante articolo postato su un forum

    http://www.longecity.org/forum/topic/84956-hi/?p=761225

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