L'Ipotesi del Cambiamento Epigenetico (estratto da un paper del 2009)

Estratto da: Epigenetic side-effects of common pharmaceuticals: A potential newfield in medicine and pharmacology
Antonei B. Csoka e Moshe Szy, Medical Hypotheses 73 (2009) 770–780

Effetti collaterali epigenetici dei farmaci comuni: Un potenziale nuovo campo in medicina e farmacologia


Oltre agli stimolanti, gli antidepressivi SSRI hanno dimostrato provocare alterazioni a lungo termine nell'espressione genica, presumibilmente risultante dall'aumento cronico della neurotrasmissione della serotonina (5-TH) nel cervello [104]. Ad esempio, il trattamento cronico con fluoxetina (Prozac) ha dimostrato causare desensibilizzazione persistente dei recettori 5HT1A anche dopo la rimozione degli SSRI [105]. Queste modifiche di adattamento a lungo termine dei recettori 5-HT, e anche più complessi cambiamenti globali, sono probabilmente mediati da alterazioni di espressione genica [106-110]. Alcuni di questi cambiamenti di espressione genica sono il risultato dell'alterazione della struttura del DNA causata da rimodellamento della cromatina [112], in particolare la modifica epigenetica degli istoni [113] e il silenziamento genico dalla metilazione del DNA a causa di aumentata espressione del metile vincolante le proteine ​​MeCP2 e MBD1 [114]. L'induzione del suddetto metile legante le proteine è stato accompagnato da una maggiore sintesi dell'mRNA del gene HDAC2, e da una diminuita quantità dell' istone H3 è stata rilevata in tre aree di proiezione della serotonina: il caudato-putamen (corpo striato), la corteccia frontale, e il giro dentato dell'ippocampo. Nel loro insieme, sembra che l'aumentata espressione di MDB1, MeCP2 e HDAC2 e il reclutamento al DNA giocano un ruolo nella regolazione dell'acetilazione degli istoni e la repressione dell'espressione genica è una risposta generalizzata alla fluoxetina. 
L'imipramina, un antidepressivo triciclico, può colpire anche il rimodellamento della cromatina e l'espressione genica alterando l'espressione della trascrizione dei fattori III e IV, regioni promotrici del Bdnf. Essa provoca anche iperacetilazione dell'istone H3 ai promotori del Bdnf P3 e P4, che è stato associato con una sottoregolazione di HDAC5. Poiché i cambiamenti di espressione genica descritti sono complessi, e possono comportare modifiche persistenti della struttura della cromatina, è stato suggerito che l'uso cronico di antidepressivi può causare espressione genica cerebrale persistentemente alterata che porta alla compromissione della neurotrasmissione catecolaminergica e a disturbi neuroendocrini, come la diminuzione dei livelli di testosterone [115], la riduzione della fertilità [116], e la disfunzione sessuale persistente [117-120].


Riferimenti

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