24 marzo 2015

Sindrome da Sospensione di SSRI (2015)



Psychother Psychosom. 2015 Feb 21;84(2):72-81. [Epub ahead of print]

Withdrawal Symptoms after Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Discontinuation: A Systematic Review.

Autori: Fava GA, Gatti A, Belaise C, Guidi J, Offidani E.

Sintomi da Sospensione dopo l'interruzione degli Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina: Una Revisione Sistematica. 


Abstract

Background: gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono ampiamente utilizzati nella pratica medica. Essi sono stati associati con una vasta gamma di sintomi, la cui valenza clinica non è stata pienamente apprezzata.
 

Metodi: Le linee guida PRISMA sono state seguite per condurre una revisione sistematica della letteratura. Titoli, abstract, e argomenti sono stati cercati utilizzando i seguenti termini: "sintomi di astinenza" o "sindrome da astinenza" o "sindrome di sospensione" o "sintomi da sospensione" e "SSRI" o  "serotonina" o "antidepressivo" o "paroxetina" o "fluoxetina" o "sertralina" o "fluvoxamina" o "citalopram" o "escitalopram". Le banche dati di letteratura di ricerca elettronica inclusi CINAHL, Cochrane Library, PubMed e web-of-Science dall'inizio di ogni database a luglio 2014.
 

Risultati: Ci sono stati 15 studi randomizzati controllati, 4 prove aperte, 4 indagini retrospettive, e 38 casi clinici. La prevalenza della sindrome era variabile, e la sua stima è stata ostacolata da una mancanza di identificazione del caso in molti studi. I sintomi si verificano in genere nel giro di pochi giorni dalla sospensione del farmaco e durano un paio di settimane, anche con una riduzione graduale. Tuttavia, molte varianti sono possibili, compresi insorgenza tardiva e/o la persistenza prolungata dei disturbi. I sintomi possono essere facilmente identificati erroneamente come segni di imminente ricaduta.
 

Conclusioni: I medici devono aggiungere gli SSRI alla lista dei farmaci che potenzialmente inducono sintomi di astinenza da sospensione, con benzodiazepine, barbiturici, e altre sostanze psicotrope. Il termine 'sindrome da sospensione' (discontinuation syndrome) che viene attualmente utilizzato minimizza le potenziali vulnerabilità indotte dagli SSRI e dovrebbe essere sostituito da 'sindrome da astinenza' (withdrawal syndrome). © 2015 S. Karger AG, Basel.


INTRODUZIONE

Nel 1990, casi clinici [1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16] hanno iniziato a documentare reazioni da sospensione a seguito dell'interruzione degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). Come il volume della letteratura si è accresciuto, una delle prime revisioni [17] ha suggerito che una sindrome da sospensione costituita da un gruppo di sintomi somatici e psicologici potrebbe effettivamente verificarsi. I dati clinici suggeriscono che la sindrome potrebbe durare fino a 3 settimane e potrebbe migliorare riavviando lo stesso o un simile farmaco antidepressivo (AD). Anche se i sintomi da sospensione sono stati per lo più riportati dopo una brusca sospensione, sono stati visti verificarsi anche dopo una riduzione graduale [17,18,19] e differire in prevalenza secondo il profilo farmacologico di SSRI [20,21].

Nel 1998, un indice specifico per la sintomatologia da ritiro, la checklist Sintomi e Segni Emergenti alla Sospensione (DESS) [22], è stato sviluppato. Criteri diagnostici, come quelli sviluppati da Black et al. [23], sono stati proposti. Tali criteri comprendevano sia sintomi somatici (capogiri, sensazione di testa vuota, vertigini, sensazione come di scossa, parestesie, stanchezza, mal di testa, nausea, tremore, diarrea e disturbi visivi) sia psicologici (ansia, insonnia e irritabilità) e richiedevano significativo disagio ad essi associati [23].

Il termine 'sindrome da sospensione' è stato progressivamente sostituito da 'sindrome da astinenza' o 'reazioni' [24]. Negli ultimi dieci anni, pochi studi hanno valutato la presenza di sintomi da sospensione, e l'argomento ha attirato  un'attenzione limitata anche dalle revisioni letterarie [25,26,27,28]. Per quanto è a nostra conoscenza, in lingua inglese non vi è stata alcuna revisione sistematica sugli aspetti clinici della sospensione da SSRI secondo i criteri stabiliti [29]. Tuttavia, tale conoscenza è importante per l'uso diffuso degli SSRI nella pratica medica.


METODI

Fonti dei dati

Le linee guida PRISMA sono state seguite per condurre una revisione sistematica della letteratura, esaminando la presenza di sintomi da sindrome da sospensione da SSRI [29]. I titoli, gli abstract, e gli argomenti sono stati cercati utilizzando i seguenti termini: «sintomi da astinenza 'o' sindrome da astinenza 'o' sindrome da sospensione 'o' sintomi da sospensione ', e' SSRI 'o' serotonina 'o' antidepressivo 'o' paroxetina 'o 'fluoxetina' o 'sertralina' o 'fluvoxamina' o 'citalopram' o 'escitalopram'. Le banche dati di letteratura di ricerca elettronica includevano CINAHL, Cochrane Library, PubMed, e Web-of-Science dall'inizio di ogni database a luglio 2014. I limiti sono stati fissati per la popolazione adulta, gli esseri umani, e la lingua inglese. Inoltre, sono state esaminate liste di riferimento e le citazioni dei rapporti inizialmente individuati. Ulteriori studi clinici sono stati cercati manualmente.

Selezione dello studio

La ricerca è stata effettuata in modo indipendente da due ricercatori (AG e CB); disaccordi sono stati risolti consensualmente tra questi valutatori primari e gli altri investigatori (GAF, JG, e EO). Gli articoli sono stati considerati ammissibili se hanno segnalato almeno un caso di sindrome da astinenza dopo la sospensione di SSRI. Abbiamo ristretto la nostra ricerca ai farmaci SSRI. Data l'importanza delle osservazioni fortuite, abbiamo incluso gli studi di vari disegni: studi randomizzati e controllati (RCT), le indagini aperte, studi retrospettivi e relazioni di singolo caso. Sono stati esclusi gli studi che erano condotti in campioni e setting non clinici e / o erano basati sulla esplorazione di siti web dei pazienti [30].

Estrazione dei dati

I dati sono stati estratti in modo indipendente da entrambi i recensionisti con l'uso di una forma precodificata. I seguenti dati sono stati estratti da studi che soddisfano i criteri di inclusione nella revisione sistematica: l'età, la distribuzione di genere, disegno dello studio, il tipo di SSRI, il numero di pazienti, i confronti di gruppo, durata del trattamento e metodi utilizzati per valutare i sintomi di astinenza. I termini 'Ricaduta / ricorrenza', 'rimbalzo', e 'astinenza/ritiro' sono stati utilizzati in base alle definizioni di Chouinard [31]: sintomi ricorrenti sono un graduale ritorno dei sintomi originali del paziente con lo stesso tasso di intensità prima del trattamento; I sintomi di rimbalzo sono un rapido ritorno dei sintomi originali, ma peggio di prima del trattamento, e i sintomi di astinenza/ritiro sono nuovi sintomi che non facevano parte della malattia del paziente prima del trattamento e sono associati a specifiche classi di farmaci psicotropi. Sono stati considerati i termini «sindromi di astinenza" e "sindromi di interruzione 'equivalenti. Soprattutto nei casi clinici, l'aderenza alla descrizione prototipo di sindromi da interruzione di SSRI [23] è stata controllata, ma non è stata considerata un requisito.

Sintesi dei dati

In considerazione delle popolazioni di pazienti altamente eterogenee e differenze nel disegno di RCT, una meta-analisi non è stata ritenuta appropriata.


RISULTATI

Caratteristiche degli studi inclusi

La ricerca in letteratura ha identificato 437 documenti potenzialmente rilevanti circa la sindrome da astinenza / sospensione da SSRI; 275 sono stati lasciati dopo la rimozione dei duplicati. Dai titoli ed abstract, 31 studi sono stati esclusi in quanto coinvolgevano psicofarmaci diversi da SSRI. Un'ulteriore esclusione ha coinvolto 128 pubblicazioni a causa della loro mancanza di pertinenza con reazioni da sospensione e altri 55 per essere recensioni o commenti. Un totale di 61 studi ha incontrato i criteri di inclusione nello studio (supplemento on-line. Fig. 1, per tutto il materiale supplementare on-line vedere www.karger.com/doi/10.1159/000370338). C'erano 15 RCT (Randomized controlled trial, studio clinico randomizzato controllato) che confrontavano fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, e placebo o altri AD (suppl on-line. Tabella 1). Altri studi includevano 4 studi aperti e 4 indagini retrospettive (suppl online. Tabella 2). Sono stati esaminati anche un totale di 38 casi clinici (suppl. online Tabella 3). Questi studi sono stati sintetizzati e criticamente esaminati in base alle caratteristiche del disegno di ricerca.

Confronto tra singolo farmaco e placebo

Il primo RCT (studio clinico randomizzato controllato) per valutare la presenza di sintomi da sospensione dopo la sospensione di SSRI è stato condotto in 120 pazienti affetti da disturbo di panico e che sono stati trattati con la terapia cognitiva e paroxetina (20, 40, 60 mg / die) per 12 settimane [32]. Dopo una brusca interruzione, sintomi di astinenza (soprattutto capogiri) si sono verificati in una percentuale significativamente superiore negli individui che assumevano paroxetina (34,5%) rispetto ai soggetti trattati con placebo (13,5%) [32]. Nel 1998, Zajecka et al. [17] hanno trattato 395 pazienti che soddisfavano i criteri del DSM-III-R per la depressione maggiore con 12 settimane di fluoxetina. I pazienti che hanno risposto sono stati assegnati in modo casuale a placebo (sospensione improvvisa) o il mantenimento per 6 settimane. I sintomi da sospensione sono stati valutati da segnalazioni spontanee e domande a risposta aperta. Dopo 2 settimane, la sonnolenza è risultata significativamente più frequentemente presente nei pazienti che hanno bruscamente interrotto il farmaco (4%) rispetto a quelli che hanno continuato a ricevere fluoxetina (0%, p <0.01). Alle settimane 4 e 6, i soggetti del gruppo placebo hanno riportato capogiri più frequentemente rispetto ai pazienti del gruppo di continuazione (7 contro 4%, p <0.05 e 5 vs 1%, p <0.05, rispettivamente).

Nel 2000, Markowitz et al. [33] hanno riesaminato i dati di uno studio controllato con placebo condotto in precedenza [34], che ha valutato l'efficacia di citalopram in pazienti con depressione. Dopo 8 settimane di trattamento, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo (condizione di sospensione) o di continuare con il farmaco attivo per altre 24 settimane. I sintomi da sospensione sono stati valutati dopo 2 settimane utilizzando la scala dell'effetto collaterale indesiderato (UKU) [35]. I risultati, ottenuti in base allo stato di ricaduta dei pazienti, mostravano differenze nei sintomi neurologici e psichiatrici tra individui commutati al placebo e coloro che avevano continuato con il trattamento attivo. Tuttavia, la durata del trattamento è stata breve, e i metodi di valutazione non erano orientati a individuare i sintomi di astinenza.

Montgomery et al. [36], dopo 12 settimane di trattamento open-label (uno studio “in aperto”, in cui sia lo sperimentatore sia il partecipante sanno che cosa si sta somministrando) con escitalopram, ha randomizzato 371 pazienti affetti da disturbo d'ansia sociale (SAD) per uno studio di confronto in doppio cieco controllato confrontando escitalopram (da 10 a 20 mg / die; n = 190) e placebo (n = 181). I risultati hanno mostrato che, 1 e 2 settimane dopo la randomizzazione, il punteggio totale DESS era significativamente più alto in coloro che avevano interrotto escitalopram rispetto al gruppo di continuazione (p <0.01).

Confronti tra più farmaci

Molti studi di confronto di diversi SSRI hanno studiato l'insorgenza di sintomi da sospensione. Nel 1998, Rosenbaum et al. [22] hanno condotto uno studio "1-week randomized double-blind placebo substitution trial" per valutare la comparsa di sintomi da sospensione in 231 pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD) trattati con paroxetina, sertralina, o fluoxetina. Dopo l'interruzione del trattamento, sintomi da sospensione, misurata attraverso il DESS, sono stati più frequentemente riportati nei pazienti trattati con paroxetina (p <0.001) e sertralina (p <0.001) che da quelli che avevano ricevuto fluoxetina. Quando sono stati confrontati i trattamenti, gli individui trattati con paroxetina hanno riportato il ​​maggior numero di sintomi DESS rispetto a quelli trattati con sertralina (p <0,05) e fluoxetina (p <0.001). Inoltre, durante la sospensione, l'ansia, la depressione, sintomi somatici, e l'ostilità erano significativamente maggiori nei gruppi paroxetina e sertralina (p <0,001 in tutte le condizioni) che nel ramo fluoxetina.

In uno studio successivo, Michelson et al. [37] hanno arruolato pazienti con una storia di depressione, trattati con successo con fluoxetina, sertralina, o paroxetina. All'ingresso, i pazienti stavano assumendo il farmaco in modo continuo per almeno 4 mesi, ma non più di 3 anni e non avevano avuto nessuna modifica del dosaggio per 2 mesi prima dell'ingresso nello studio. In condizioni di doppio cieco randomizzato, tutti i soggetti sono stati sottoposti a sostituzione a placebo nel corso di un periodo di 5 giorni e hanno continuato il trattamento con il loro solito SSRI durante il successivo periodo di 5 giorni. I soggetti hanno continuato il trattamento con SSRI in tutte le altre volte. Lo studio ha mostrato che la sostituzione con placebo, ma non con il farmaco attivo continuato, è stato associato con statisticamente significativi aumenti nel ​​numero totale di eventi avversi sollecitati per i pazienti trattati con paroxetina entro la fine del quarto giorno (p <0.001). Incrementi di sintomi per i pazienti trattati con paroxetina sono diventati statisticamente significativa già al momento della seconda dose di placebo [37].

Judge et al. [38] hanno raggiunto risultati simili confrontando paroxetina e fluoxetina durante da 5 a 8 giorni con sostituzione di placebo. Circa il 16% dei pazienti trattati con paroxetina rispetto al 6% di quelli trattati con fluoxetina ha riportato sintomi da sospensione (p <0.05). Durante l'interruzione, il gruppo di trattamento con paroxetina ha anche riferito aumenti significativi dei sintomi depressivi e punteggi di gravità globale clinici, nonché difficoltà di funzionamento sociale. La paroxetina ha portato anche a punteggi significativamente più alti sul DESS rispetto a agomelatina in 192 pazienti con MDD (disturbo depressivo maggiore) [39]. I tassi di sintomi di astinenza erano significativamente maggiori nei pazienti che avevano interrotto paroxetina rispetto a quelli che avevano continuato il farmaco (p <0.001), mentre differenze significative sono state trovate nel gruppo di pazienti che assumevano agomelatina (3.0 ± 4.2 e 4.4 ± 5.7).

Risultati simili sono emersi anche quando la paroxetina è stata direttamente confrontata con altri SSRI. Specificamente, Hindmarch et al. [40], in 87 pazienti affetti da depressione che avevano la loro terapia di mantenimento con paroxetina, fluoxetina, sertralina e citalopram e interrotta per 4-7 giorni, ha riferito che, anche se i punteggi DESS aumentavano in tutti i gruppi di trattamento, la paroxetina ha causato molti più sintomi da sospensione rispetto agli altri SSRI (p <0.05).

Due RCT hanno esaminato l'insorgenza dei sintomi di astinenza dopo il trattamento con escitalopram [41] o sertralina [42]. Quando escitalopram è stato confrontato con venlafaxina XR nei pazienti MDD, significativamente più pazienti trattati con venlafaxina rispetto a quelli trattati con escitalopram hanno riportato un punteggio DESS > 4 in un periodo di 1 settimana (p <0,01) [41]. Aumento dei sogni , disturbi del sonno, nervosismo o ansia, irritabilità, e improvviso peggioramento dell'umore si sono verificati con una incidenza > 10% nel gruppo escitalopram. Sir et al. [42] hanno valutato in maniera sistematica la presenza di reazioni da sospensione utilizzando l'Antidepressant Discontinuation Scale (ADDS) [42] in uno studio di 8 settimane multicentrico randomizzato che confrontava sertralina e venlafaxina XR in 163 pazienti con MDD. Dopo una sospensione conica (graduale), il 34,3% dei pazienti trattati con sertralina hanno sperimentato una sindrome da sospensione da moderata a grave; 23,9% di essi ha sperimentato una reazione d'interruzione mite, mentre il 23,9% ha segnalato il minimo. Soggetti che assumono venlafaxina XR hanno anche riportato sintomi da sospensione da minimi a molto gravi (minimo = 17,7%; lieve = 27,4%; moderato = 38,7%; grave = 3,2%; molto grave = 1,6%). Gli autori riportano solo i sintomi dell'ADDS che si sono verificati in più del 10% dei pazienti, che non mostrano le differenze tra coloro che hanno ricevuto la sertralina rispetto a venlafaxina XR. Vertigini (33,3%), sogni vividi (26,4%), affaticamento (22,2%), vertigini (5,6%), un rapido cambio di umore (6,9%), e tachicardia (4,2%) sono stati i sintomi più frequentemente riportati [42].

La paroxetina è stata osservata causare sintomi da sospensione anche in pazienti con disturbi d'ansia. Nei pazienti SAD (disturbo d'ansia sociale), il 28,4% di coloro che sono stati trattati con paroxetina ha avuto un punteggio DESS totale ≥4, rispetto a 15,1, 17,1 e 21,7% dei pazienti trattati con escitalopram (5, 10, e 15 mg, rispettivamente) e il 1,9% di pazienti assegnati al placebo (p <0,001 versus placebo) [43]. Risultati simili sono emersi nei pazienti affetti da disturbo d'ansia generalizzato. Dopo uno studio di 12 settimane, randomizzato, controllato con placebo di escitalopram (5, 10, o 20 mg, rispettivamente) e paroxetina, pazienti con disturbo d'ansia generalizzato hanno subito un periodo di washout (sospensione) di 2 settimane [44]. Alla sospensione, mentre i pazienti trattati con escitalopram non differivano in termini di eventi avversi dai controlli con placebo, quelli che hanno interrotto la paroxetina hanno mostrato un punteggio significativamente più "mean DESS score" rispetto ai controlli (p <0,001). Per quanto riguarda i farmaci attivi, la paroxetina ha prodotto significativamente più sintomi da sospensione di quanto escitalopram ha fatto (5 o 10 mg, p <0,001) [44].

Baldwin et al. [45] hanno valutato la differenza tra interruzione brusca e graduale quando si utilizza paroxetina o escitalopram in pazienti con MDD (disturbo depressivo maggiore). Gli effetti emergenti dalla sospensione sono stati valutati in due separati periodi in doppio cieco. In primo luogo, i pazienti sono stati randomizzati ad uno dei due periodi di interruzione del trattamento (sostituzione con placebo per 3-5 giorni), e poi sono stati randomizzati a un periodo di 1-2 settimane di sospensione conica. Durante la breve sostituzione con placebo, non vi erano differenze significative. Nella condizione conica, i risultati hanno mostrato che i cambiamenti nel punteggio totale DESS erano significativamente maggiori per la paroxetina di escitalopram dopo 1 settimana di somministrazione a giorni alterni (p <0.01) e una successiva settimana (post-trattamento) con placebo (p <0.01). Al fine di esaminare due diverse strategie,  Tint et al. [46] hanno randomizzato 28 pazienti trattati con diversi SSRI o venlafaxina per una graduale sospensione ("cono"), breve (in 3 giorni) o lunga (in 14 giorni). I risultati hanno mostrato che il 46% dei soggetti ha riferito sintomi da sospensione e che l'incidenza era simile in entrambe le condizioni (47 vs 46% nei gruppi con cono breve vs lungo).

In conclusione, tra i pazienti con MDD, il punteggio medio DESS era 5,7 (SD = 7.36) per coloro che avevano interrotto il trattamento con paroxetina [22,38,39,45], mentre per escitalopram [41,45] che variava da 2,4 a 3.2, e in entrambi gli studi che indagano interruzione da fluoxetina [22,38], era 0,2 (SD = 3.86). Nei pazienti con SAD, i tassi di sintomi da sospensione dopo il trattamento con escitalopram (10-20 mg / die) variava 17-27% [36,43]. Tuttavia, solo pochi studi hanno utilizzato sia una definizione di reazione da sindrome da astinenza in base a criteri specifici [23,47], sia il taglio del punteggio del DESS [36,40,43,46] per determinare l'insorgenza di sintomi di astinenza.


Sintomi da astinenza in Studi aperti

Due studi aperti sulla fluvoxamina coinvolgono rispettivamente 17 pazienti con disturbo ossessivo-compulsivo [48] e 14 con attacchi di panico [3] che hanno riferito sistematicamente la comparsa di sindromi da astinenza. In entrambe le relazioni, i pazienti hanno reazioni da sospensione valutata utilizzando il 90-item Hopkins Symptom Checklist (HSCI-90) [48] o basandosi su segnalazioni spontanee [3]. 23 % dei pazienti ossessivo-compulsivo [48] e 85,7% dei pazienti con PD [3] sperimentano vertigini, nausea, mal di testa, confusione, bassa energia, e debolezza che si è placata in circa 2-3 settimane.

Bogetto et al. [49] hanno esaminato la sindrome da sospensione in 97 pazienti con disturbo distimico trattati con paroxetina (n = 52) o fluoxetina (n = 45). Circa il 27% del campione totale ha riportato sintomi di astinenza dopo la sospensione del loro farmaco secondo le istruzioni del loro psichiatra. Di questi, 84,6% sono stati trattati con paroxetina. Inoltre, i pazienti con un esordio più precoce del disturbo distimico sono stati più propensi a riferire i sintomi di astinenza.

Un'indagine di Fava et al. [50] ha esplorato la prevalenza e le caratteristiche di sindromi da sospensione conseguenti a riduzione graduale di SSRI nei pazienti con disturbo di panico e agorafobia che erano stati rimessi su trattamento comportamentale. Nove dei 20 pazienti (45%) ha registrato una sindrome da sospensione in base a criteri specifici in base al DESS. Le sindromi da sospensione erano placate entro un mese, in tutti ma non 3 pazienti (27%). Questi 3 pazienti hanno ricevuto tutti paroxetina e vedevano alternanza di peggioramento di umore, stanchezza, e instabilità emotiva con disturbi del sonno, irritabilità, e iperattività, che soddisfano i criteri del DSM-IV [51] per il disturbo ciclotimico, tranne per la durata.


Sintomi di astinenza in studi retrospettivi

Coupland et al. [52]hanno utilizzato grafici storici e illustrato l'incidenza dei sintomi di astinenza in 171 pazienti che hanno interrotto il trattamento con clomipramina e diversi SSRI (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e). I sintomi si sono verificati significativamente più frequentemente nei pazienti che sono stati trattati o con uno SSRI dall'emivita breve, fluvoxamina o paroxetina (17,2%), o con clomipramina (30,8%) rispetto ai pazienti che assumevano SSRI con più metaboliti di emivita più lunga, come sertralina o fluoxetina (1,5%). In uno studio simile [53], la banca dati del Regno Unito per segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse al farmaco è stata utilizzata per descrivere le reazioni associate alla sospensione di diversi SSRI. Gli autori hanno sottolineato che le reazioni di astinenza con paroxetina costituivano una percentuale maggiore dei rapporti che con gli altri SSRI. La sindrome da sospensione è stata anche più comune nei pazienti giovani che negli anziani.

Himei e Okamura [54] hanno studiato l'insorgenza di sintomi da sospensione, utilizzando le cartelle cliniche di 385 pazienti ambulatoriali che sono stati diagnosticati con un singolo episodio di MDD e avevano subito monoterapia con paroxetina negli ultimi 5 anni. I risultati hanno dimostrato che il 10% dei pazienti ha manifestato sintomi da sospensione. Inoltre, i sintomi di astinenza sono stati visti più probabilmente verificabili in pazienti che avevano interrotto bruscamente paroxetina rispetto a quelli che la scalavano gradualmente. È interessante notare che, una associazione tra l'insorgenza di sindrome da sospensione e l'età è emersa, anche se una tale associazione sembrava essere moderato dal fatto che i pazienti più giovani erano più inclini a fermare bruscamente il farmaco.

Van Geffen et al. [55] hanno studiato strategie diverse, valutando retrospettivamente le caratteristiche dell'interruzione in pazienti che avevano precedentemente interrotto il loro SSRI. Una differenza significativa è emersa favorendo una sospensione conica. In particolare, i pazienti che hanno sospeso il loro farmaco bruscamente hanno riportato un numero significativamente maggiore di eventi avversi rispetto a quelli che hanno ridotto gradualmente il farmaco (p <0.01).


Sintomi di astinenza nei Casi Clinici

Fluoxetina
Sei casi di segnalazione di reazioni da sospensione della fluoxetina sono stati recuperati [1,5,10,56,57,58]. In tutti i casi, i soggetti avevano bruscamente interrotto i loro farmaci, e i sintomi di astinenza per lo più comparsi entro 2 giorni, fatta eccezione per 1 paziente che ha riportato sintomi 2 settimane dopo l'interruzione. I sintomi più comuni erano capogiri, sensazione di testa vuota, e disturbi del sonno. Due soggetti anche sperimentato delirio [10,58]. Un paziente lamentava reazioni distoniche [1], e uno ha sperimentato prolungata cataplessia da rimbalzo [57]. Gli autori non riportano informazioni sulla durata delle sindromi di astinenza, probabilmente perché i sintomi sono stati trattati reintroducendo fluoxetina [10,57,58] o con la somministrazione di altri farmaci [1,5].

Paroxetina
Abbiamo identificato 18 segnalazioni di casi di sintomi di astinenza in pazienti adulti (di età compresa tra 22-73 anni), che prendevano paroxetina. I sintomi da sospensione sono stati riportati indipendentemente dalla durata del trattamento (da poche settimane ad anni) e il tipo di sospensione (brusca vs. conica). I sintomi di solito apparivano 1 settimana dopo la sospensione, ad eccezione di 1 paziente che ha manifestato sintomi dopo 1 mese [59]. I sintomi più comunemente riportati sono stati vertigini, stordimento, stanchezza, disturbi del sonno, e disturbi gastrointestinali [7,11,60]. Reazioni meno comuni erano sensazione 'elettro-shock' [9,59,61,62], allucinazione visiva e uditiva [63], enuresi notturna [64], prurito [65], e vomito [6]. Nella maggior parte dei rapporti, i sintomi sono durati fino a quando paroxetina è stato reintrodotta o commutata ad altri farmaci e / o la terapia cognitivo-comportamentale [12,13,15,59,62,66]. Solo in pochi casi i sintomi si sono rimessi spontaneamente in circa 2 settimane [4,8,63,67].

Sertralina
Otto casi clinici hanno evidenziato la presenza di reazioni da sospensione nei soggetti all'interruzione di sertralina. In tutte le relazioni, le reazioni da sospensione apparivano entro 1-5 giorni, nella sospensione brusca [68,69] o graduale [9,14,13,16,70,71] e duravano da 1-2 settimane [13,14,69, 70] a 6 settimane [16] o anche di più (13-14 settimane) [9,68]. Nella maggior parte dei casi, i sintomi sono scomparsi spontaneamente, ad eccezione di 2 rapporti in cui sertralina 25-50 mg / die è stata reintrodotta [68,71] e altri 2 in cui è stata prescritta una combinazione di psicofarmaci [69,70]. Fatica, instabilità, vertigini, e sintomi simil-influenzali sono state le reazioni avverse più frequentemente riportate. Sintomi extrapiramidali e sensazioni di scariche elettriche sono state segnalate [9,70]. Inoltre, 1 paziente ha presentato ipotensione ortostatica [71].

Fluvoxamine
Sono state pubblicate anche tre segnalazioni di casi di sindrome da sospensione di fluvoxamina [2,72,73]. Anche se un paziente ha gradualmente interrotto la fluvoxamina [72] e un altro ha perso solo poche dosi [73], entrambi hanno sperimentato sintomi di astinenza come vertigini, nausea, parestesia, perdita di concentrazione, sentimenti inquieti, e agitazione. I sintomi sono stati gestiti con la ripresa di fluvoxamina [2,73] o trattati con clonazepam [72].

Citalopram
Tre casi clinici di segnalazione di reazioni da sospensione nei pazienti in trattamento con citalopram sono stati trovati anche [74,75,76]. Tutti i soggetti che presentano sindromi di astinenza hanno gradualmente sospeso il citalopram. I sintomi sono comparsi entro 1-5 giorni dopo l'ultima dose e duravano da 1 settimana [74] a 2 mesi [76]. I sintomi più comuni sono vertigini, ansia e irritabilità. Un soggetto ha anche sperimentato ipersensibilità dei genitali e l'eiaculazione precoce [76].

Escitalopram
Segnalazioni di casi di sindrome da sospensione di escitalopram coinvolgono 2 pazienti [77,78]. Un soggetto ha gradualmente ridotto escitalopram (oltre 3 settimane) [77], mentre l'altro prima ha perso alcune dosi e quindi ha ridotto il farmaco molto gradualmente (in più di 9 mesi) [78]. Entrambi sperimentano sensazioni a scariche elettriche pochi giorni dopo l'arresto del farmaco, che duravano da 5 giorni [77] a 4 settimane [78].


DISCUSSIONE

Nonostante la letteratura disponibile limitata, i risultati di questa revisione sistematica indicano che i sintomi di astinenza possono verificarsi con qualsiasi tipo di SSRI (citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina), anche se sono estremamente più frequenti con paroxetina. I sintomi di quando paroxetina veniva interrotta erano significativamente superiori al placebo in gran parte del RCT che sono stati eseguiti [22,32,37,38,39,40,43,44,45]. La durata del trattamento potrebbe essere più breve di due mesi [33,39,42]. La prevalenza della sindrome era variabile, e la sua stima è stata ostacolata da una mancanza di identificazione del caso in molti studi. La riduzione graduale non elimina il rischio di reazioni da sospensione. Infatti, un vantaggio significativo della riduzione graduale rispetto alla brusca interruzione non è emerso [45,46]. Una vasta gamma di manifestazioni cliniche che comprendono sia i sintomi fisici e psicologici (riassunti nella tabella 1) può derivarne. Tali sintomi richiedono metodi adeguati di rilevamento (come DESS) e discussione specifica. Ci sono molte analogie con i fenomeni di astinenza che caratterizzano gli antidepressivi di seconda generazione, come la venlafaxina e duloxetina [79,80] e benzodiazepine [27], ma si sovrappongono più limitatamente a quelli che si verificano con antidepressivi triciclici [81].



Tabella 1. I segni e sintomi di astinenza da SSRI 

SISTEMA COINVOLTO - SINTOMI

  • Generale - Sintomi simil-influenzali, fatica, debolezza, stanchezza, mal di testa, tachicardia, dispnea
  • Equilibrio - Andatura instabile, atassia, vertigini, sensazione di testa vuota, vertigini
  • Sensoriale - Parestesia, sensazioni di scosse elettriche, mialgia, nevralgia, tinnito, alterazione del gusto, prurito
  • Visivo - Alterazioni della vista, visione offuscata
  • Neuromotorio - Tremore, mioclono, atassia, rigidità muscolare, movimento a scatti, dolori muscolari, intorpidimento del viso
  • Vasomotorio - Sudorazione, vampate di calore, brividi
  • Sonno - Insonnia, sonni vividi, incubi, ipersonnia, letargia
  • Gastrointestinale - Nausea, vomito, diarrea, anoressia, dolore addominale
  • Affettivo - Ansia, agitazione, tensione, panico, depressione, intensificazione dell'ideazione suicidiaria, irritabilità, impulsività, aggressione, rabbia, attacchi di pianto, sbalzi d'umore, derealizzazione e depersonalizzazione
  • Psicotico - Allucinazioni visive e uditive
  • Cognitivo - Confusione, riduzione della concentrazione, amnesia
  • Sessuale - Ipersensibilità genitale, eiaculazione precoce


La sindrome di astinenza si verifica in genere nel giro di pochi giorni dalla sospensione del farmaco e dura un paio di settimane. Tuttavia, molte varianti sono possibili, compresi insorgenza tardiva e / o più lunga persistenza dei disturbi [9,16,68,76]. Bhanji et al. [59] e Fava et al. [50] hanno documentato la persistenza dei sintomi fino a 1 anno dopo la sospensione di paroxetina. Belaise et al. [62] hanno descritto 3 casi di ciò che essi definiscono "disordini persistenti post-ritiro indotti da paroxetina". Tali disturbi sembrano essere abbastanza comuni sui siti web dei pazienti [30], ma attendono adeguata esplorazione in studi clinici.

I meccanismi fisiopatologici dei fenomeni di ritiro sono ancora ipotetici e hanno bisogno di adeguate indagini neurobiologiche. Un certo numero di meccanismi sono stati suggeriti: una diminuzione della disponibilità di serotonina, alla fine del trattamento [82], una risposta allo stress comportamentale che è associata ad un aumento ippocampale della densità dei recettori N-metil-D-aspartato [83], e le vulnerabilità genetiche [84]. Gli studi sugli animali in questione con l'uso a lungo termine di AD hanno implicazioni limitate, dal momento che chiari comportamenti legati all'interruzione in modelli animali non sono disponibili [28]. Fava e Offidani [85] hanno interpretato i fenomeni di ritiro secondo il modello di opposizione di tolleranza. Il trattamento farmacologico continuo può assumere processi che si oppongono agli effetti acuti iniziali di un farmaco e possono portare ad una perdita di efficacia e / o a un ciclo di trattamento non-responsivo. Quando termina il trattamento farmacologico, processi di opposizione possono operare per un certo tempo, con conseguente comparsa di sintomi di astinenza e / o una maggiore vulnerabilità alla ricaduta e / o di resistenza al trattamento (se si riprende) e / o il passaggio ad un corso bipolare [85 ]. La comparsa di sintomi di astinenza dopo la sospensione SSRI può quindi essere potenzialmente legata ad una serie di importanti fenomeni clinici [86].

Un editoriale pubblicato alla fine del 1990 ha affermato che le reazioni alla sospensione di AD erano prevenibili e semplici da trattare [47]. Le prove che abbiamo appena raccolto indicano il contrario.

Innanzitutto, la  riduzione graduale di SSRI sembra essere una strategia clinica ragionevole ma non impedisce l'insorgere di fenomeni di ritiro. Non abbiamo un insieme chiaro e specifico di caratteristiche socio-demografiche e cliniche che possono essere associate a una maggiore vulnerabilità.

In secondo luogo, il riconoscimento dei sintomi di astinenza richiede un'attenta esplorazione del potenziale sintomatologico (tabella 1) attraverso interrogatori e / o strumenti specifici e la conoscenza dello stato pretrattamento. I sintomi possono essere facilmente identificati erroneamente come segni di imminente ricaduta. I sintomi da astinenza possono avere un esordio precoce, mentre i sintomi ricorrenti generalmente si presentano con un ritorno graduale. Tuttavia, questa è solo una tendenza generale ai disturbi dell'umore e non una regola, che in ogni caso non si applica per l'uso diffuso di SSRI nei disturbi d'ansia [87]. Il quadro clinico può essere complicato dal fatto che i fenomeni di rimbalzo (un ritorno rapido e peggioramento dei sintomi originali del paziente) può avvenire anche con gli SSRI [86].

In terzo luogo, la sospensione di SSRI può innescare fenomeni complessi, che possono o non possono essere correlati alla comparsa di una sintomatologia di ritiro, come ipomania o mania [85,88] e disturbi post-sindrome da sospensione persistenti [62]. Il termine comorbidità iatrogena si riferisce agli effetti duraturi che i trattamenti precedenti possono comportare (ad esempio, instabilità dell'umore e alta reattività agli stimoli ambientali nei disturbi post-sindrome da sospensione persistenti), ben oltre il tempo di somministrazione [89,90].

Quarto, anche quando i sintomi da astinenza vengono riconosciuti correttamente, la loro gestione clinica è ostacolata dalla complessità delle variabili coinvolte e la mancanza di ricerca adeguata. Rassicurare i pazienti che i sintomi potrebbero essere di breve durata e non costituiscono un pericolo [26] è certamente un primo passo utile. Tuttavia, quando i sintomi persistono e sono angoscianti, la ripresa della stessa AD che ha attivato il problema o la sua sostituzione con uno SSRI a lunga durata d'azione come la fluoxetina [26] può solo ritardare e aggravare la questione [86]. Ci sono rapporti aneddotici sull'uso di clonazepam e altre benzodiazepine o di stabilizzanti dell'umore, che, però, devono essere adeguatamente testati [15,50,59,62,72]. Un'altra area trascurata della ricerca riguarda il ruolo dei sintomi da astinenza nel valutare le strategie di commutazione che vengono sempre più utilizzate nel trattamento di resistenza dell'umore e disturbi d'ansia [86,91]. Effetti del farmaco sono attribuiti senza un'adeguata considerazione del ruolo confuso dei sintomi di astinenza. Allo stesso modo, i progetti di studio, come ad esempio in un recente documento sugli AD nella demenza [92], che valutano gli effetti della sospensione degli AD per inferire efficacia (cioè, un aumento significativo dei sintomi depressivi nei pazienti in cui gli AD sono interrotti rispetto a coloro che continuano il trattamento) sono viziaia da una mancanza di considerazione degli eventi di astinenza.

Il termine 'sindrome da sospensione' è stato progressivamente sostituito con 'sindrome da astinenza' nella letteratura sugli SSRI. Questo cambiamento è stato fortemente sostenuto dall'industria farmaceutica [27,88] e mirava a sottolineare che gli SSRI non provocano dipendenza o di dipendenza, ed i sintomi sono sostanzialmente diverse da fenomeni che avvengono con le benzodiazepine [24]. Tuttavia, Nielsen et al. [27] hanno dimostrato che ci sono somiglianze impressionanti tra SSRI e benzodiazepine a tale riguardo. Definire "sindromi di astinenza" quelle relative alle benzodiazepine [27], ai farmaci antipsicotici [93], e agli antidepressivi triciclici [80] e "sindromi da sospensione" quelle degli SSRI non sembra riflettere le prove in letteratura. Infatti, l'uso di quest'ultimo termine ha minimizzato le potenziali vulnerabilità indotte dagli SSRI e ha fornito il terreno per indicazioni fuorvianti (es gli AD sono da preferire alle benzodiazepine nei disturbi d'ansia per mancanza di dipendenza) [94,95].

I medici hanno familiarità con i sintomi da astinenza che possono verificarsi da alcol, benzodiazepine, barbiturici, oppiacei, e stimolanti [96]. I risultati di questa revisione indicano che hanno bisogno di aggiungere gli SSRI alla lista dei farmaci che potenzialmente inducono sintomi da astinenza. Il termine 'sindrome di sospensione' minimizza le vulnerabilità indotte dagli SSRI e dovrebbe essere sostituito da 'sindrome da astinenza'.


DICHIARAZIONE DI TRASPARENZA

Nessun autore ha accordi finanziari che potrebbero rappresentare potenziali conflitti di interesse per i risultati presentati.


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