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25 settembre 2014

Neuroimaging e Disfunzioni Sessuali da SSRI



Disfunzioni sessuali correlate agli antidepressivi - Prospettive dalla neuroimaging



Graf H, et al, Antidepressant-related sexual dysfunction — Perspectives from neuroimaging, Pharmacol Biochem Behav (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.pbb.2013.12.003

Heiko Graf, Martin Walter, Coraline D.Metzger, Birgit Abler


Abstract


La disfunzione sessuale non è solo un comune sintomo della depressione maggiore ma anche un frequente effetto collaterale dei farmaci antidepressivi, principalmente degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) che sono spesso prescritti come opzione di trattamento di prima scelta. Nonostante l'aumento dei livelli di incidenza e prescrizione, i meccanismi neuronali che stanno sotto le disfunzioni sessuali indotte da SSRI sono poco comprese e le indagini su questo argomento sono scarse. Le tecniche della neuroimaging, principalmente risonanza magnetica funzionale (fMRI), forniscono un approccio fattibile per indagare questi meccanismi dato che la disfunzione sessuale correlata a SSRI è più probabilmente collegata a processi nervosi centrali. Questa recensione riassume la letteratura recente riguardante i risultati clinici di base e i correlati imaging della disfunzione sessuale che collegano regioni cerebrali e sistemi potenzialmente coinvolti alle fasi e sottocomponenti del processo sessuale e all'azione antidepressiva. In particolare, studi fMRI sugli antidepressivi SSRIs e SNRIs sono evidenziati.


1. Imaging cerebrale dell'elaborazione sessuale

 
Studi di neuroimaging che indagano le attivazioni cerebrali durante la stimolazione sessuale nell'uomo hanno confermato e ampliato le conoscenze attuali relative ai meccanismi neurali provenienti da esperimenti su animali (vedere Pfaus, 1999; Pfaus et al., 2012 per le recensioni) e le osservazioni in pazienti con lesioni cerebrali (Baird et al., 2007). Studi utilizzanti principalmente la risonanza magnetica funzionale (fMRI) e alcuni utilizzanti la tomografia a emissione di positroni (PET) hanno rivelato reti neuronali e il loro potenziale ruolo per i sottocomponenti e le fasi dell'elaborazione sessuale. Queste fasi consecutive sono state concettualizzate come desiderio, eccitazione e orgasmo (Kaplan, 1979; Masters, 1966). Reti neuronali precedentemente collegate all'elaborazione di emozioni, motivazione e attenzione (Mouras et al. 2003; Walter et al. 2008b) sono state viste coinvolte così come l'attivazione di aree subcorticali del cervello in precedenza indagate in studi su animali come ipotalamo, talamo, gangli della base e tronco encefalico (Metzger et al, 2010.; Ponseti et al., 2006; Redoute et al., 2000; Walter et al. 2008a).
 

Risposte sessuali sono state indotte mediante stimolazione erotica tramite immagini statiche (Moulier et al, 2006;. Mouras et al, 2003;. Ponseti et al., 2006; Redoute et al., 2000; Walter et al., 2008a) e videoclip (Abler et al., 2012; Abler et al, 2011.; Gizewski et al., 2006; Karama et al., 2002; Miyagawa et al., 2007), così come da stimolazione del pene (Georgiadis et al., 2010; Georgiadis e Holstege, 2005; Holstege et al., 2003). Mentre le indagini utilizzanti immagini o video sono piuttosto adatte per le conclusioni relative alle fasi sessuali del desiderio e dell'eccitazione, gli studi sulla stimolazione genitale diretta consentono ipotesi riguardo le reti del cervello coinvolte nella fase dell'orgasmo. Una recente recensione di Georgiadis e Kringelbach (2012) riassume le risposte sessuali dell'imaging cerebrale con la conclusione che la neuroanatomia funzionale del comportamento sessuale ricorda da vicino quella delle altre esperienze di piacere o gratificazione. Essi collegano la fase del desiderio alla componente di "aspettativa" di ricompensa (Berridge et al., 2009) con l'aumento di attivazioni nella corteccia e nelle aree cerebrali sottocorticali coinvolte, come ipotalamo, striato ventrale, amigdala, insula anteriore e corteccia orbitofrontale. Le fasi di eccitazione e orgasmo sono riassunte come relative alla componente "consumatoria" delle ricompense con una diminuzione delle attivazioni dell'amigdala e corteccia frontale ventromediale, in particolare durante gli orgasmi. La rifrazione dopo la fase dell'orgasmo è legata ad un aumento di attivazioni nell'ipotalamo, nell'amigdala e nella corteccia orbitofrontale. Gli studi riassunti in questa recensione appoggiano la conclusione che le aumentate attivazioni della corteccia anteriore cingolata media e insula posteriore si trovano solamente durante la fase di eccitazione. La Fig. 1 sintetizza la distribuzione schematica dell'attivazione regionale durante le fasi lineari dell'eccitazione sessuale come proposto da Georgiadis e Kringelbach (2012) e li collega ai sottocomponenti dimensionali del modello dei 4 componenti di trasformazione sessuale come suggeriti da Redoute et al. (2000).

Come illustrato in Metzger et al. (2013) la componente autonoma e endocrinologica regolante i processi fisiologici che portano alla prontezza dei comportamenti sessuali è stata collegata con attivazioni neurali nell'ipotalamo, nell'insula anteriore e nelle parti dorsali della corteccia cingolata (Moulier et al., 2006; Redoute et al., 2000). La componente motivazionale (Fisher et al., 2006; Redoute et al., 2000) comporta una maggiore attivazione nello striato ventrale e la componente emozionale nell'amigdala, nella corteccia cingolata anteriore pregenuale e nel talamo mediodorsale (Metzger et al., 2010; Walter et al., 2008a). Aspetti cognitivi dell'elaborazione sessuale come concettualizzati in una componente attenzionale dell'elaborazione sessuale sono collegati alla rete temporale-occipitale-parietale e alle regioni orbitofrontali del cervello (Moulier et al., 2006; Mouras et al., 2003; Walter et al., 2008a, 2009). In linea con la recente proposta di Georgiadis and Kringelbach (2012), un precedente studio (Walter et al., 2008a) poteva discernere direttamente attivazioni circoscritte specifiche all'eccitazione sessuale solo nell'ipotalamo e nello striato ventrale, mentre attivazioni meno specifiche riuardanti l'attaccamento emotivo generale erano collegate alla più ampia rete affettiva che comprende l'amigdala e il talamo mediale. Su una risoluzione spaziale superiore tuttavia, regioni aggiuntive specificamente coinvolte nel processo dell'informazione sessuale erano identificate lungo i nuclei talamici paraventricolari (Metzger et al., 2010; Walter et al., 2008b). Questo è in linea con un sistema precedentemente stabilito che connette queste strutture a quelle precedentemente identificate dell'ipotalamo e dello striato ventrale (Metzger et al., in press; Ongur et al., 1998). Nel complesso, questi studi hanno rivelato che le reti cerebrali coinvolte nel processo sessuale possono essere attendibilmente studiate nell'ambito dell'imaging funzionale, consentendo così l'indagine di modulatori delle attivazioni come i disturbi del funzionamento sessuale o gli interventi farmacologici come con gli antidepressivi.








 

2. Disfunzione sessuale correlata agli antidepressivi - una sfida in psicofarmacologia


La depressione è sempre più riconosciuta e diagnosticata come un importante problema di salute nei paesi occidentali. Allo stesso tempo, i tassi di prescrizione di farmaci antidepressivi sono in aumento (Bauer et al., 2008). Grazie allo spettro a suo modo favorevole di effetti collaterali con buona tolleranza, per esempio anche nei pazienti con malattie cardiache, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRIs) sono davvero molto comunemente prescritti come farmaco di prima scelta. Tuttavia, anche se relativamente sicuri in altri ambiti di salute, il danneggiamento sessuale indotto farmacologicamente è frequente sotto SSRIs. A causa degli alti tassi di prescrizione, non è certo trascurabile come effetto collaterale (Serretti and Chiesa, 2009). Una migliore comprensione delle alterazioni del funzionamento sessuale correlate agli SSRIs è non solo rilevante perché l'effetto collaterale è frequente e spiacevole, ma soprattutto perché esso motiva i pazienti a interrompere le terapie, specialmente dopo la remissione dei sintomi depressivi (Finger, 2001). Dato che l'interruzione precoce rispetto alle terapie di mantenimento raccomandate per diversi mesi è legata ad aumentati tassi di ricaduta (Gaebel and Falkai, 2001), questo può compromettere il successo complessivo delle terapie antidepressive.

La disfunzione sessuale è un comune sintomo della depressione stessa e menomazioni sono possibili in tutte le fasi del ciclo sessuale (Atlantis and Sullivan, 2012). 40% di pazienti maschi non medicati hanno riportato problemi riguardanti l'interesse sessuale o l'eccitazione e fino il 20% lamenta problemi con l'eiaculazione o il raggiungimento dell'orgasmo  (Kennedy et al., 1999). Tuttavia, la relazione aggiuntiva tra l'assunzione di farmaci serotoninergici ed effetti collaterali sessuali è stata dimostrata convincentemene. Pazienti depressi che assumono farmaci serotoninergici mostrano prevalenze complessive più elevate di disfunzioni sessuali (Clayton et al., 2007, 2002). Inoltre negli studi, pazienti che lamentano disturbi simili iniziano a sviluppare questi effetti collaterali più frequentemente sotto SSRI rispetto all'assunzione di placebo (Coleman et al., 1999; Croft et al., 1999).

Indagare questo effetto collaterale utilizzando le tecniche della neuroimaging sembra particolarmente interessante, perché le diminuzioni dell'eccitazione sessuale e della libido sotto SSRI sono collegate abbastanza probabilmente al sistema nervoso centrale, e solo in piccola parte a meccanismi periferici (Frohlich and Meston, 2000). Mentre le disfunzioni sessuali farmacologicamente indotte per esempio da farmaci per la pressione sanguigna (Manolis and Doumas, 2012) in gran parte sembrano correlate a influenze periferiche sulla perfusione di sangue o sull'innervazione vegetativa dei genitali, esperimenti sugli animali supportano la nozione che gli SSRIs causano menomazione sessuale attraverso meccanismi centrali  (Waldinger et al., 1998). In particolare la diminuzione della libido, collegata alla fase del ciclo sessuale del desiderio, che occorre in maschi e femmine sotto SSRIs può essere attribuita a meccanismi centrali. Così, l'imaging dei correlati neurali della visionatura di immagini e video erotici sembra un approccio fattibile. Debole erezione ed eiaculazione nei maschi potrebbero essere legate a influenze centrali così come periferiche dei farmaci. Complessivamente, fino al 60% dei pazienti trattati con SSRIs riporta disfunzioni sessuali di ogni tipo (Gregorian et al., 2002). I tassi più elevati (64.7%) sono segnalati per la paroxetina (Clayton et al., 2002). La comprensione dei meccanismi neuronali delle disfunzioni eiaculatorie indotte da SSRIs può aiutare ulteriormente a smascherare i meccanismi di destinazione degli approcci terapeutici dell'azione serotoninergica nel trattamento dell'eiaculazione precoce, con la dapoxetina come la prima sostanza con un'approvazione specifica per questa indicazione (McMahon, 2012).

Il ciclo di risposta sessuale premette una complessa interazione tra sistema nervoso autonomo, assi ipofisario-pituitario-adrenergico, ormoni e neurotrasmettitori sessuali che assicurano il suo funzionamento (Meston and Frohlich, 2000). All'interno di questo ciclo, il ruolo della serotonina è stato descritto come considerevole diminuzione di desiderio ed eccitazione, mentre la dopamina sembra facilitare entrambi. Sebbene la stimolazione di alcuni sottotipi di recettori della serotonina (5-HT) possano facilitare comportamenti sessuali come l'erezione (5-HT2C) o eiaculazione (5-HT1A), gli effetti centrali primari sono inibitori, potenzialmente tramite il rilascio diminuito di dopamina nelle aree mesolimbiche cerebrali (Hull et al., 2004) e tramite soppressione dei centri spinali eiaculatori (Allard et al., 2005). Di conseguenza, la mirtazapina che esercita il suo effetto antidepressivo tramite il blocco dei recettori 5HT2 e che facilita la neurotrasmissione ai recettori 5-HT1A è stata suggerita come una strategia di trattamento addizionale o alternativo nelle disfunzioni sessuali correlate agli SSRIs (Atmaca et al., 2011; Gelenberg et al., 2000). Similarmente, un'altra opzione di trattamento è fornita dal trazodone, un inibitore del trasporto di serotonina e antagonista dei recettori 5-HT2A e 5HT2C (Fagiolini et al., 2012). Il trazodone non solo non ha effetti dannosi sul funzionamento sessuale (Frecska, 2010) ma è anche stato dimostrato migliorare la performance erettile negli uomini e la lubrificazione nelle donne all'interno di un campione di pazienti depressi con disfunzione sessuale indotta da SSRI (Stryjer et al., 2009).

Effetti nocivi sulla funzione sessuale legati alla diminuzione dei livelli centrali di dopamina sono ben noti dagli effetti dei farmaci antipsicotici sia negli uomini sia nelle donne (Mayers e Baldwin, 2003). L'antagonismo ai recettori della dopamina è stato visto come il meccanismo cruciale, perché l'effetto collaterale è osservato prevalentemente sotto antipsicotici dopaminergici come l'antagonista selettivo della dopamina (D2/3) amisulpride (Assem-Hilger and Kasper, 2005). Gli effetti sul sistema dopaminergico di ricompensa mesolimbico-mesocorticale, con una ridotta sensibilità al sesso come ricompensa primaria, sono ritenuti responsabili (Assem-Hilger and Kasper, 2005). Oltre a questo, l'aumento dei livelli di prolattina sotto bloccaggio dei recettori dopaminergici D2 sono considerati come un potenziale meccanismo (Haddad and Sharma, 2007). La modulazione del sistema dopaminergico di ricompensa operato dai meccanismi serotoninergici può aiutare a spiegare il simile effetto collaterale sotto farmaci antidopaminergici e serotoninergici (Kranz et al., 2010).

Infatti, sotto antidepressivi, la componente serotoninergica sembra essere specifica a questo effetto collaterale. Sebbene alti tassi di incidenza di disfunzione sessuale sono anche osservati sotto il farmaco duplicemente serotoninergico-e-noradrenergico (Montejo et al., 2001), un aumento dei livelli centrali di noradrenalina (o norepinefrina) sembra facilitare l'eccitazione sessuale e l'orgasmo (Montejo et al., 2001). In linea con questo, il trattamento della depressione con reboxetina, l'inibitore selettivo della ricaptazione della norepinefrina è stato associato con disfunzione sessuale solo allo stesso grado del placebo (Clayton and Zajecka, 2003). Alcune evidenze suggeriscono che pazienti femminili in particolare traggono beneficio da questo basso tasso di effetti collaterali (Baldwin et al., 2006), anche se la ragione di questo rimane poco chiara. Coerentemente con i risultati riassunti, anche l'inibitore selettivo della ricaptazione della dopamina-e-noradrenalina bupropione causa disfunzione sessuale solo a livello del placebo (Thase et al., 2005) o in meno del 10% dei pazienti (Gregorian et al., 2002). Pertanto, il bupropione è suggerito come trattamento alternativo nei pazienti con disfunzione sessuale correlata a SSRI (Coleman et al., 2001). I vantaggi clinici del bupropione sul funzionamento sessuale rispetto agli SSRIs fluoxetina (Coleman et al., 2001) e sertralina (Coleman et al., 1999; Croft et al., 1999; Segraves et al., 2000) sono stati dimostrati in diversi studi randomizzati e controllati. In accordo con i risultati di ipersessualità causata da farmaci agonisti della dopamina, per esempio in pazienti con malattia di Parkinson (Merims and Giladi, 2008; Wingo et al., 2008), l'aumento dei livelli centrali di dopamina sotto bupropione sembra essere benefico al funzionamento sessuale, mentre il blocco dei recettori centrali della dopamina collegato alla disfunzione sessuale (Assem-Hilger and Kasper, 2005; Baldwin and Mayers, 2003).

Un'altra alternativa al trattamento con SSRI per quanto riguarda il funzionamento sessuale può essere la moclobemide, un inibitore della monoamino ossidasi, che è stato riportato causare disfunzione sessuale a livello del placebo (Serretti and Chiesa, 2009). Inoltre, una prima indagine può associare la moclobemide con l'aumento del desiderio sessuale rispetto all'antidepressivo triciclico doxepin (Philipp et al., 1993). Tuttavia, anche se la letteratura per quanto riguarda gli antidepressivi di prima generazione è scarsa, lo studio in doppio cieco di confronto condotto da Reimherr et al. (1990) ha rivelato una percentuale ancora più bassa di disfunzione sessuale sotto l'antidepressivo triciclico amitriptilina rispetto allo SSRI sertralina. Allo stesso tempo, sotto amitriptilina in pazienti con depressione maggiore, la disfunzione sessuale sembra essere più comune che sotto placebo, presumibilmente a causa dei suoi effetti anticolinergici (Leucht et al., 2012)



3. Risultati di neuroimaging rivelano potenziali meccanismi di azione antidepressiva


Diversi studi hanno dimostrato che la fMRI (risonanza magnetica funzionale) è un metodo adatto per lo studio degli effetti degli agenti psicofarmacologici sui processi cognitivi ed emotivi nei soggetti umani. Esempi sono studi di come gli antipsicotici (Abler et al., 2007; Pessiglione et al., 2006) e gli agonisti della dopamina (Abler et al., 2009; Pessiglione et al., 2006) modulano il sistema di ricompensa o come gli SSRIs (Anderson et al., 2007; Arce et al., 2008) e le benzodiazepine (Trenkwalder et al., 2005) influenzano il processo emotivo. Tuttavia, ipotesi più generali riguardanti i correlati neurali degli effetti di farmaci come antidepressivi e particolarmente SSRIs non sono lineari. Alcuni studi hanno esaminato le influenze di farmaci nei pazienti psichiatrici, alcuni in soggetti sani il chè implica molto probabilmente una rilevante differenza nei livelli di base dei neurotrasmettitori sui cui l'agente farmacologico fa effetto. Studi che investigano alterazioni della funzione cerebrale correlate al compito* sotto un farmaco differiscono nel loro significato da quelli che indagano l'attivazione cerebrale sotto una condizione di stato di riposo.
(*La tecnica di neuroimaging per osservare le aree attivate durante un particolare compito prevede una scansione multipla dell’attività cerebrale. Primariamente viene rilevata l’attività “a riposo”, cioè nel contesto sperimentale di ricerca ma senza il compito specifico. Successivamente viene rilevata l’attività durante il compito specifico. La differenza tra le due mappe permette di individuare le aree attivate specificatamente durante quel determinato compito.)
Inoltre, studi su cambiamenti nell'attivazione cerebrale su singole dosi molto probabilmente risultano in altre alterazioni rispetto a quelle che indagano farmaci nel corso di un periodo di tempo più lungo.
 

In particolare per gli antidepressivi, i livelli cellulari cambiano come l'aumentata espressione del fattore neurotrofico cerebrale (BDNF) mRNA, può essere rilevata già in principio a 48 ore dopo l'inizio del trattamento (Donnici et al., 2008), mentre effetti clinicamente rilevanti sono comunemente stati collegati a sistemi neurotrasmettitoriali e reti cerebrali oltre il tempo delle prime settimane di applicazione
(Blier e de Montigny, 1998). Sebbene meta-analisi hanno rivelato i primi effetti antidepressivi entro le prime due settimane di trattamento (Posternak and Zimmerman, 2005) e potevano differenziare le prime risposte della somministrazione di SSRI dalle risposte al placebo entro la prima settimana (Taylor et al., 2006), indagini sui correlati neurali dell'azione antidepressiva dovrebbero tener conto degli effetti della latenza. Tuttavia, sebbene i cambiamenti nel funzionamento sessuale legati agli SSRIs sono stati segnalati già dopo singole dosi (e.g. Patel andHellstrom, 2009), chiaramente gli effetti attendibili sono visti dopo 8 giorni di assunzione (Dunn et al., 2007) e similarmente alterazioni nell'attivazione cerebrale sono stati osservati già a partire dalla prima settimana di medicazione (Godlewska et al., 2012).
 

I correlati neurali degli effetti di SSRI nei pazienti psichiatrici sono comunemente indagati dopo l'assunzione di almeno alcuni giorni a qualche settimana. La maggior parte degli studi hanno esaminato come i farmaci modulavano la percezione degli stimoli emotivi e la loro rappresentazione nel cervello. Un sommario di studi precedenti è stato pubblicato da Delaveau et al. (2011) o Bellani et al. (2011), altre osservazioni recenti sono riassunte da Godlewska et al. (2012) o Ruhe et al. (2012). Raramente, gli effetti del farmaco sulle attivazioni in stato di riposo sono stati esaminati come fatto da Anand et al. (2007). Gli studi di imaging hanno rivelato abbastanza costantemente che le aree del cervello come l'amigdala, ma anche le regioni orbitofrontali sono più attive nei pazienti depressi che nei soggetti sani, quando confrontati con stimoli emotivi negativi come facce tristi o impaurite o immagini con contenuti emotivi negativi. Gli antidepressivi sembrano normalizzare questa iperattivazione. Questo dato è particolarmente attendibile per gli SSRIs o gli inibitori duplici della ricaptazione di serotonina-e-norepinefrina che erano usati nella maggior parte degli studi. L'aumentata connettività tra le aree limbiche del cervello e le regioni prefrontali con quindi un miglior controllo prefrontale è stato suggerito come un potenziale meccanismo sottostante questo effetto (Anand et al., 2007). In linea con queste ipotesi, una meta-analisi di 9 studi di imaging comprendenti fMRI e PET hanno rivelato che regioni del cervello che sono state dimostrate essere meno attive nella depressione come la corteccia prefrontale dorsolaterale, sono più attive sotto terapia con antidepressivi (Delaveau et al., 2011). Anche per regioni del cervello che sono parte del sistema di ricompensa, e cioè lo striato ventrale, che è meno attivo nella depressione, l'aumentata attività sotto trattamento con SSRI è stata mostrata in pazienti (Stoy et al., 2012). Esistono alcune evidenze che questi risultati sono piuttosto specifici per gli SSRIs e suggeriscono meccanismi alternativi di azione per esempio mirtazapina (Frodl et al., 2011) la cui applicazione era collegata a cambiamenti in altre regioni cerebrali. Questo può consentire la conclusione che le regioni e i sistemi cerebrali che sono specificamente modulati dagli SSRIs nel trattamento della depressione (vedi Fig.2) possono essere anche le regioni candidate la cui modulazione può aiutare a spiegare gli effetti collaterali delle disfunzioni sessuali nei pazienti. Con l'amigdala e le regioni orbitofrontali i farmaci modulano l'attivazione di aree cerebrali collegate al desiderio e alla fase di refrazione del ciclo sessuale, e alla componente emotiva e attenzionale dell'elaborazione degli stimoli sessuali. 

Studi in soggetti sani, anche se meno adatti per trarre conclusioni sugli effetti clinici, possono tuttavia aiutare a tracciare gli effetti serotoninergici generali indipendenti dallo sfondo emotivo e cognitivo dei soggetti esaminati. In questo senso, la riduzione dell'attività neurale nell'amigdala e nella corteccia prefrontale osservata in pazienti era anche dimostrata piuttosto costantemente in soggetti sani con l'assunzione di una singola dose di uno SSRI (Anderson et al., 2007; Bruhl et al., 2010; Del-Ben et al., 2005;Murphy et al., 2009) così come dopo periodi di trattamento da 7 a 10 giorni (Harmer et al, 2006;.. Windischberger et al, 2010) anche se esistono ancora alcuni risultati contraddittori (Arce et al., 2008)

Diversamente da quello che è stato trovato nei pazienti, le connettività dello stato di riposo tra queste regioni erano piuttosto ridotte sotto SSRIs dopo 7 giorni di assunzione in volontari sani (McCabe andMishor, 2011). Allo stesso modo, regioni che sono parte del sistema di ricompensa e motivazione erano trovate essere ridotte nelle loro attivazioni in soggetti sani sotto una singola dose di paroxetina (Marutani et al., 2011) mentre aumente erano osservate nei pazienti. Queste osservazioni divergenti in soggetti sani e depressi possono essere collegate alla differente condizione di baseline e a una reattività alterata del sistema di ricompensa nei pazienti non trattati. Un'altra spiegazione può essere che le indagini su applicazioni di farmaco nel breve periodo come nei soggetti sani sono potenzialmente confuse dai primi effetti del trattamento che possono cambiare nel corso della medicazione con la modulazione dei sistemi neurotrasmettitoriali descritta. Così, sembra più complesso spiegare come gli SSRIs modulano l'attivazione dello striato ventrale in quanto coinvolti nella componente motivazionale del processo sessuale.





4. Correlati neurali delle disfunzioni sessuali da SSRI


Una prima indagine dei correlati neurali delle disfunzioni sessuali da antidepressivo è stata condotta da Kim et al. (2009). Essi hanno investigato 19 pazienti maschi di mezza età con depressione maggiore. Di questi, 9 pazienti erano su un trattamento regolare con uno SSRI (paroxetina o fluoxetina) e 10 su un trattamento con mirtazapina. L'attivazione cerebrale sotto stimolazione con video erotici nei pazienti era comparata a quella del gruppo di controllo sano. Simile ad altri studi sugli effetti degli SSRIs, i pazienti mostravano una attivazione relativamente diminuita della corteccia orbitofrontale e della ganglia basale, cioè regioni cerebrali potenzialmente collegate alla componente attenzionale e motivazionale del processo sessuale sotto SSRI ma anche sotto mirtazapina. Inoltre, le attivazioni neurali del nucleo caudato insieme con la corteccia cingolata anteriore dorsale erano - anche se ridotte sotto entrambi i medicinali - più basse sotto gli SSRIs che sotto mirtazapina. Gli autori collegavano questo effetto ai differenti meccanismi di azione di entrambe le medicazioni e concludevano che i loro risultati potevano aiutare a spiegare il differente impatto dei farmaci per quanto riguarda il funzionamento sessuale. Infatti, i pazienti sotto mirtazapina segnalavano un leggermente ma non significativamente più alto funzionamento sessuale rispetto i pazienti trattati con SSRI. Tuttavia, entrambi i gruppi mostravano chiaramente un più basso funzionamento sessuale rispetto al gruppo sano di controllo in linea con l'osservazione clinica che la disfunzione sessuale è molto comune e un tipico epifenomeno nei disturbi depressivi.
 

Così, questo progretto di studio è adatto per disegnare qualche prima conclusione riguardo la neurobiologia delle disfunzioni sessuali da antidepressivo in un campione clinico naturalistico. Distinguere potenziali meccanismi dell'azione farmacologica dagli effetti della malattia stessa può, tuttavia, richiedere altri approcci. Qui, indagini riguardanti gli effetti e i correlati neurali di antidepressivi su soggetti sani possono dare un contributo, anche se essi sono molto meno applicabili alla pratica clinica. Ipotesi sui potenziali meccanismi delle alterazioni nel funzionamento sessuale correlate ad antidepressivi possono essere basate sulla suddetta interpretazione di stimolazione sessuale come un primario rinforzo collegato a un'attivazione del sistema cerebrale di ricompensa che è strettamente connesso al neurotrasmettitore dopamina (Pessiglione et al., 2006; Seo et al., 2008;Walter et al., 2008a). In linea con questa interpretazione, un recente studio di imaging ha investigato l'elaborazione di stimoli erotici in 23 maschi giovani e sani sotto l'antagonista della dopamina aloperidolo e il precursore metabolico della dopamina, la levodopa, in confronto al placebo. Gli autori potevano dimostrare che la levodopa intensifica le attivazioni neurali all'interno del sistema di ricompensa, in particolare nello striato ventrale, che può regolare la componente di desiderio in risposta a stimoli sessuali gratificanti, mentre le attivazioni delle stesse regioni cerebrali erano diminuite sotto aloperidolo (Oei et al., 2012). Il rilascio di dopamina è a sua volta strettamente mediato dal neurotrasmettitore serotonina (Hayes and Greenshaw, 2011; Kranz et al., 2010; Seo et al., 2008). Aumentare i livelli di serotonina come sotto SSRIs sembra smorzare il funzionamento del sistema di ricompensa dopaminergico (Kranz et al., 2010) suggerendo effetti opposti dei principi serotoninergici e dopaminergici (Boureau and Dayan, 2010). Anedonia e deficit motivazionali riportati verificatesi sotto SSRI nonostante un umore meno negativo (Nutt et al., 2007; Price et al., 2009), sono interpretati nel contesto di un tale meccanismo. Pertanto, è plausibile l'intepretazione che la ridotta eccitazione sessuale e il funzionamento sotto SSRI (Clayton et al., 2002; Serretti and Chiesa, 2009) sono collegati a un'elaborazione alterata delle ricompense primarie. Attivazioni alterate dello striato ventrale connesso alla componente motivazionale del processo sessuale ed anche dell'amigdala che è legata alla componente emozionale possono essere ipotizzate per le disfunzioni sessuali da SSRI, in particolare giacché entrambe le regioni sono state precedentemente trovate a essere modulate dai trattamenti con SSRI.
 

Ciò è in linea con un'indagine del nostro gruppo di soggetti maschi sani che ha rivelato diminuite attivazioni neurali all'interno del sistema di ricompensa, cioè lo striato ventrale e l'area ventrale tegmentale (Fig. 3) dopo l'amministrazione di paroxetina (SSRI) per 7 giorni entro uno studio di fMRI con doppio cieco e gruppo di controllo placebo, condotto con stimolazione erotica tramite video clip (Abler et al., 2011). Questi effetti dannosi non sono stati osservati sotto l'inibitore della ricaptazione della dopamina e noradrenalina bupropione. I soggetti inoltre non hanno segnalato menomazioni sessuali sotto questo farmaco ma lo hanno fatto sotto paroxetina in questo studio. Inoltre, attivazioni neurali nelle regioni cerebrali collegate all'elaborazione di stimoli emotivi e salienti, cioè entro l'amigdala sublenticolare, erano anche aumentate sotto bupropione. Così, in particolare le regioni cerebrali connesse alla fase del desiderio sono state viste differentemente modulate dai due farmaci. La corteccia cingolata pregenuale come regione presumibilmente coinvolta nel desiderio ed anche nella fase dell'orgasmo, era similmente influenzata (Fig. 3).


 
Un altro approccio analitico basato su questi risultati ha rivelato che le attivazioni neurali diminuite nel sistema di ricompensa sotto trattamento con SSRI possono essere non solo mediate dalle aree cerebrali limbiche (Abler et al., 2012). Le analisi delle interazioni psicofisiologiche (PPIs) hanno rivelato che le interazioni reciproche tra sistema di ricompensa e regioni cerebrali frontali erano aumentato sotto lo SSRI paroxetina. Le attivazioni neurali più basse nel sistema di ricompensa, le attivazioni migliorate nella corteccia orbitofrontale, come una zona del cervello legata al controllo cognitivo attivo erano evidenziate. Queste osservazioni possono collegare il controllo cognitivo aumentato che può essere un effetto desiderabile degli SSRIs nel trattamento della depressione all'invece negativo effetto collaterale sul funzionamento sessuale.  Così, questi studi (Abler et al., 2012, 2011) indicano che regioni del cervello che contribuiscono al processo delle componenti motivazionali (sistema di ricompensa) ed anche emotive (amigdala, corteccia cingolata anteriore) del processo sessuale sono modulate dagli SSRIs. Anche se l'attività neurale nella parte dorsale della corteccia cingolata anteriore contribuisce alla funzione sessuale autonoma, vale a dire la corteccia cingolata media era alterata unidirezionalmente da bupropione e paroxetina. Inoltre è di nota che le attivazioni neurali nell'ipotalamo col suo ruolo centrale nelle reazioni autonome del funzionamento sessuale (Arnow et al., 2002; Ferretti et al., 2005)  non erano influenzate da queste droghe. Solo l'esame della perfusione cerebrale sotto riposo nello stesso campione di studio rivelava effetti decrementati sulla perfusione cerebrale nell'ipotalamo insieme con altre regioni subcorticali come la ganglia basale e il sistema limbico sotto lo SSRI paroxetina mentre questo effetto non era evidente sotto condizione di compito (Viviani et al., 2012). L'aumentata attivazione neurale nel sistema dopaminergico al momento della trasformazione degli stimoli emozionali salienti e di ricompensa come osservati sotto bupropione ma non sotto paroxetina è quindi in buon accordo con l'osservazione clinica del maggiore desiderio sessuale sotto medicazione dopaminergica. In tal modo, raccomandazioni del bupropione come un farmaco alternativo o aggiuntivo per i pazienti depressi con disfunzione sessuale indotta da SSRI e interruzione imminente della terapia farmacologica sembrano plausibili.  

Considerando queste analisi incentrate sulle componenti emotive e motivazionali, un ulteriore approccio ha consentito di indagare aspetti cognitivi del processo sessuale. La componente cognitiva del processo sessuale è stata suggerita comprendere le prime valutazioni di uno stimolo come un incentivo sessuale e di dirigere l'attenzione verso il bersaglio sessuale (Mouras, 2004;. Mouras et al, 2003; Walter et al, 2008a). Walter et al. (2009) hanno esaminato questa precedente componente attenzionale dall'attuazione di periodi anticipatori prima degli stimoli sessuali. Di conseguenza, hanno osservato attivazioni neurali aumentate nella precedentemente descritta (Corbetta and Shulman, 2002; Dosenbach et al., 2008; Dosenbach et al., 2007) rete attenzionale dorsale che comprende la corteccia prefrontale dorsolaterale (dlPFC), le aree premotorie e motorie supplementarie, la corteccia cingolata anteriore e posteriore (ACC, PCC), l'opercolo frontale/insulare anteriore e la corteccia occipito-parietale durante i periodi di aspettativa. L'analisi di un secondo compito (Graf et al., 2012) eseguito dai soggetti del campione precedentemente descritto (Abler et al., 2011) consentiva l'indagine degli effetti dell'amministrazione di paroxetina e bupropione per 7 giorni sull'attenzione precedente ad un paradigma erotico visivo (immagine) simile a quello usato da Walter et al. (2009). Comparando le attivazioni neurali durante periodi di aspettativa prima di immagini erotiche vs neutre, non solo lo SSRI ma anche il DNRI comportano diminuite attivazioni neurali nella precedentemente descritta (Dosenbach et al., 2008; Dosenbach et al., 2007) rete attenzionale cingolo-opercolare e fronto-parietale per l'adattamento e il mantenimento del controllo cognitivo in confronto al placebo. Gli effetti di questi antidepressivi sono stati accompagnati da tempi di reazione alterati in un compito di attenzione divisa in diversi comportamenti sostentendo l'idea di una rilevante influenza sui processi attenzionali. A causa delle menomazioni sessuali soggettive solo sotto paroxetina ma non sotto bupropione in confronto al placebo, rimane non chiaro se questi risultati possono contribuire a una componente attenzionale specifica nel contesto del processo sessuale o punta piuttosto all'effetto generale degli antidepressivi. Un tale effetto che modula i processi di attenzione potrebbe per esempio essere correlato ad un processo autoreferenziale non benefico come la ruminazione in pazienti depressi. Tuttavia, è opportuno notare che queste osservazioni indicano un'alterazione congruente dell'aspettativa dai sistemi dopaminergico e serotoninergico nonostante il loro altrimenti opposto effetto sui processi di ricompensa ed emozione nel contesto del funzionamento sessuale. Mentre le reti con attivazione selettivamente ridotta sotto paroxetina, nel compito tramite il video, sono piuttosto connesse alla fase sessuale del desiderio (Fig. 1), le reti con diminuite attivazioni sotto entrambi i farmaci, con la corteccia cingolata dorsale come regione chiave, coinvolgono anche regioni specificamente connesse alla fase sessuale dell'eccitazione. 

Gli studi riferiti a prima hanno consentito di individuare le regioni del cervello modulate dagli antidepressivi. Tuttavia, anche se la paroxetina era correlata a una soggettiva diminuzione del funzionamento sessuale, i dati comportamentali dalle scale di valutazione potevano non essere connessi ad attivazione cerebrale. Pertanto, Metzger et al. hanno indagato la connettitività funzionale sotto riposo. Le più basse connettitività funzionali sotto condizioni di placebo dell'amigdala sublenticolare con il mesencefalo, la corteccia cingolata anteriore pregenuale, la corteccia occipitale laterale e l'insula erano accompagnate da successive diminuzioni nel funzionamento sessuale sotto paroxetina. Così, connettitività alterate in una rete connessa alla fase del desiderio del processo sessuale potevano essere suggerite come un fattore predittivo di questo effetto collaterale. Inoltre, alterazioni specifiche delle connettitività tra queste regioni potevano essere collegate a sottocomponenti specifiche del processo sessuale valutate da sottoscale di valutazione soggettive. In accordo con i precedenti studi che utilizzavano compiti specifici connessi alle attivazioni, gli autori potevano così avvalorare il ruolo confermato in precedenza nella sperimentazione di piacere durante il rapporto sessuale di regioni cerebrali come la corteccia cingolata anteriore, combinando compiti connessi alle attivazioni e valutazioni soggettive di valenza e eccitazione in soggetti che non avevano assunto antidepressivi (Walter et al., 2008a). La compromissione dell'orgasmo nel confronto era in particolare una preoccupazione per i soggetti con una più bassa connettitività funzionale di base tra amigdala estesa e tronco cerebrale. Quest'ultimo risultato coincide con le recenti osservazioni di Chang et al. (2012) che alti stati di connettitività di questa rete convergono temporaneamente con la più alta influenza parasimpatica sul tono autonomo. Questi risultati possono così essere promettenti che ulteriori indagini specialmente usando la fMRI in stato di riposo con la sua capacità di valutare tutte le reti cerebrali potenzialmente coinvolte subito possono portare a potenziali approcci clinicamente applicabili a distinguere i soggetti vulnerabili da quelli resilienti e permettere ai medici di agire il prima possibile sul successivo sviluppo del diminuito funzionamento sessuale correlato agli SSRI. 

Inoltre, è degno di nota che la maggior parte della ricerca del processo sessuale e degli effetti degli antidepressivi sulle funzioni sessuali ed anche i loro correlati neurali è stata fatta in maschi. Questo è fondamentalmente dovuto alle sfide metodologiche nelle donne collegate al ciclo mestruale, difficoltà nella misurazione delle risposte genitali, o discordanze tra eccitazione sessuale riportata e misurata (Georgiadis and Kringelbach, 2012; Georgiadis et al., 2012; Kringelbach and Berridge, 2009). Così, le indagini dei correlati neurali delle disfunzioni sessuali legate ad antidepressivi potenzialmente divergenti in maschi e femmine potrebbero essere una direzione promettente per la ricerca futura. Analogalmente, l'uso di altre tecniche di imaging come la PET (tomografia a emissione di positroni) o la SPECT (tomografia ad emissione di fotone singolo) possono integrare i risultati degli studi con la fMRI e possono dare ulteriori informazioni su alterazioni nel metabolismo cerebrale nel contesto degli effetti collaterali. 



5. Conclusione


Indagini recenti incentrate sulla disfunzione sessuale correlata ad antidepressivi hanno potuto dimostrare che le reti e sottocomponenti neurali del processo sessuale sono influenzate specificamente secondo l'impatto dei farmaci sulla neurotrasmissione. Mentre i farmaci serotoninergici come gli SSRIs portano ad attivazioni diminuite nei sistemi emozionali e di ricompensa, medicazioni dopaminergiche portano a maggiori attivazioni in queste regioni cerebrali fornendo, in tal modo, evidenza e correlati neurali per l'osservazione clinica delle disfunzioni sessuali da SSRI che è assente sotto farmaci dopaminergici.
Anche se sono necessarie ulteriori ricerche, gli studi di neuroimaging possono collegare la disfunzione sessuale da antidepressivo clinicamente osservata a un plausibile modello neurobiologico esplicativo. Inoltre, sembra ragionevole che questi approcci possano non solo essere utili per la selezione di farmaci specifici secondo i loro profili recettoriali ma anche per lo sviluppo di nuovi farmaci.



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Fonte: Graf H, et al, Antidepressant-related sexual dysfunction — Perspectives from neuroimaging, Pharmacol Biochem Behav (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.pbb.2013.12.003

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