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14 dicembre 2014

Anestesia Genitale e Terapia Laser

 

L'anestesia peniena nella Disfunzione Sessuale Post SSRI (PSSD) risponde all'irradiazione laser a bassa potenza: Un caso clinico e ipotesi riguardo il ruolo dei Recettori-canali ionici che determinano variazioni transitorie di potenziale (TRP, Transient receptor potential)



Waldinger, M.D., et al., Penile anesthesia in Post SSRI Sexual Dysfunction (PSSD) responds to low-power laser irradiation: A case study and hypothesis about the role of transient receptor potential (TRP) ion channels. Eur J Pharmacol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2014.11.031


Abstract


Il trattamento dell'anestesia peniena nella Disfunzione Sessuale Post SSRI (PSSD) indotta da paroxetina con l'Irradiazione laser a bassa potenza (Low-power laser irradiation, LPLI) è sconosciuto in letteratura medica. Lo scopo del presente articolo è di riferire la parziale efficacia del LPLI per l'anestesia peniena persistente indotta da paroxetina.
Segnaliamo un paziente di sesso maschile che si è presentato con una storia di perdita reversibile dell'olfatto, del gusto e della sensibilità della pelle verificatesi entro una settimana dopo l'inizio del trattamento con paroxetina hemihydrate 20 mg/giorno per un periodo depressivo. Allo stesso tempo, il paziente soffriva di anestesia del pene, ipoestasia dello scroto, anaeiaculazione e difficoltà erettili con un normale desiderio sessuale. Durante 2.5 anni di trattamento con paroxetina e in tutto 2 anni dopo l'interruzione di paroxetina, i problemi sessuali e genitali persistevano. L'anestesia peniena è stata trattata con LPLI con sonde laser a diodo pulsato singole e multiple. Dopo 20 sedute di trattamento LPLI di 15 minuti ciascuna, il paziente ha riportato il ritorno parziale del tatto del pene e la sensazione della temperatura. Il miglioramento clinico della sensibilità del glande è stato segnalato per il 20% e il 40%, rispetto ai livelli di sensibilità peniena pre-trattamento con paroxetina, durante lo stato eretto e flaccido, rispettivamente. Tuttavia, l'anaeculazione e le difficoltà erettili sono rimaste invariate. In breve, in questo paziente con insorgenza precoce di PSSD, il trattamento LPLI ha ridotto l'anestesia peniena indotta da paroxetina. E' stato ipotizzato che il trattamento con SSRI induce disturbi ai Recettori-canali ionici che determinano variazioni transitorie di potenziale (Transient Receptor Potential Channels, TRP) delle terminazioni nervose e dei recettori meccano-termo-e chemiosensibili, risultante in anestesia peniena nella PSSD. Si ipotizza inoltre che vi sono due tipi di PSSD, uno dei quali si verifica subito dopo l'inizio del trattamento con SSRI.


1. Introduzione

 

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRIs) sono ben conosciuti per la loro efficacia nel trattare la depressione, i disturbi ansiosi e il disturbo ossessivo compulsivo, ma anche per la loro efficacia nel trattare l'eiaculazione precoce primaria e acquisita (Waldinger et al., 2004; Althof et al., 2014). D'altro canto, gli SSRIs sono anche ben conosciuti  per i loro effetti collaterali sessuali reversibili, come desiderio sessuale ridotto, disturbi dell'orgasmo, eiaculazione ritardata o mancante, e difficoltà erettili (Balon, 2006; Segraves, 2007). Più raramente gli SSRIs e altri antidepressivi serotoninergici possono anche indurre Restless genital syndrome (ReGS) o Disturbo da eccitazione genitale persistente (PGAD) che possono emergere durante il trattamento con SSRI e/o brevemente dopo la loro interruzione (Waldinger et al,. 2010a, 2010b, 2011). La ReGS non è un disturbo sessuale o un effetto collaterale sessuale, ma è un disturbo genitale separato, presumibilmente causato da una neuropatia sensoriale della sezione finale del nervo pudendo, e caratterizzato da disestesia genitale, sensazioni genitali pre-orgasmiche o pre-eiaculatorie, con o senza gambe senza riposo, con o senza accuse di vescica iperattiva che può persistere per davvero molto tempo dopo l'interruzione di SSRI (Waldinger et al, 2010a, 2010b, 2011). In casi rari, i comuni effetti collaterali sessuali indotti da SSRI possono persistere a lungo dopo l'interruzione di SSRI discontinuation (Csoka and Shipko, 2006; Bolton et al., 2006; Csoka et al., 2008; Bahrick and Harris, 2009; Bahrick, 2008; Farnsworth and Dinsmore, 2009; Kauffman and Murdock, 2007; Kauffman, 2008).
Questo è stato chiamato Disfunzione Sessuale Post SSRI (PSSD) (Csoka et al., 2008). Finora, solo pochi casi clinici di PSSD sono stati pubblicati (Csoka e Shipko, 2006; Bolton et al., 2006; Csoka et al., 2008; Kauffman e Murdock, 2007). La sintomatologia della PSSD varia e comprende disturbi nel desiderio sessuale, eccitazione sessuale, eiaculazione, erezione e anestesia genitale. Il meccanismo neurobiologico sottostante la PSSD è sconosciuto.
Nel presente articolo, descriviamo il caso di un paziente maschio, che si era rivolto al primo autore per un esame diagnostico e trattamento per la PSSD, includente la persistenza dell'anestesia peniena per oltre due anni dopo 2.5 anni di trattamento con paroxetina una volta al giorno. Il paziente ha fornito consenso informato scritto per la pubblicazione del suo caso.


1.1 Caso clinico

 

Il signor A. è un uomo di 43 anni con un Master universitario. Per una depressione legata al suo divorzio gli era stata prescritta paroxetina HCL hemihydrate 20 mg da uno psichiatra per circa 2.5 anni, da Maggio 2008 fino a Novembre 2010. Entro 7 giorni dopo l'inizio di paroxetina 20 mg, il signor A. perde il suo olfatto e gusto e sperimenta diminuita sensibilità della pelle su gran parte del suo corpo compreso il suo pene e scroto insieme con l'insorgenza di anaeiaculazione e difficoltà nel raggiungimento dell'erezione. Olfatto e gusto sono tornati pienamente dopo 2 mesi. Sebbene egli riporti questi effetti collaterali nella prima fase al suo psichiatra, viene avvisato di continuare ad assumere paroxetina e che gli effetti collaterali sessuali erano un fenomeno temporaneo. Come la sua depressione migliora, il signor A. prende la decisione di ridurre gradualmente il dosaggio di paroxetina e infine interrompe l'assunzione di paroxetina nel Novembre 2010. Egli non sperimenta accuse di sindrome da sospensione di SSRI. La sensibilità della pelle ritorna gradualmente ma persiste nell'area genitale.


1.1.1. Perdita di sensibilità peniena

 

Per circa 4 mesi dopo l'ultima dose di paroxetina, egli fa conoscenza con la sua nuova fidanzata. Nell'Aprile 2011 ha contatto sessuale con lei per la prima volta, la prima attività sessuale con una partner in circa 3 anni. Durante questo contatto sessuale egli sperimenta una completa perdita della sensibilità peniena. Nello specifico, il glande e l'asta erano insensibili al tocco e alla termperatura mentre la sensibilità dello scroto era ridotta rispetto a prima di assumere paroxetina. Per quanto riguarda l'attività sessuale precedente al trattamento con paroxetina, il signor A. riporta erezioni fortemente reattive alla minima stimolazione peniena, eiaculazione precoce entro un minuto fin dalla pubertà, e destumescenza del pene immediata dopo l'eiaculazione, che suggerisce uno stato ipertonico di eiaculazione prematura primaria con erezione precoce e detumescenza precoce (Walkinger, 2014).
Dopo l'inizio del trattamento con paroxetina, non solo egli sviluppa perdita di olfatto e gusto, perdita della sensibilità generale della pelle, comprendente anestesia del pene e iperestesia dello scroto, egli perde anche la capacità di eiaculare sia intravaginalmente sia durante la masturbazione. Inoltre, egli sperimenta difficoltà nel raggiungimento dell'erezione. Il desiderio sessuale rimane normale e con 50 mg di sildenafil egli è ancora in grado di avere erezioni.


1.1.2. Tiger Balm

 

Il signor A. riportava anche a un certo punto egli testò la sua sensibilità peniena applicando Tiger Balm, una pomata contenente mentolo e canfora che è conosciuta per dare una sensazione locale di calore quando viene applicata sulla pelle. L'applicazione di Tiger Balm sui genitali è presumibilmente intensamente spiacevole o dolorosa, ma informazioni scientifiche sulla sua applicazione sui genitali non è disponibile. Tuttavia, il signor A. non sentì niente del Tiger Balm al suo glande eccetto una vaga sensazione attorno allo scroto. Le difficoltà sessuali portano a ridurre la soddisfazione sessuale, problemi emozionali e problemi nella maggior parte di relazioni. Per queste afflizioni, il medico generale del signor A. indirizzò lui e la sua partner a un terapeuta sessuale, che indirizzò la coppia al primo autore dopo sedute fallimentari di counseling.
Il signor A. fu visto dal primo autore nel Settembre 2012 approssimativamente due anni dopo che interruppe l'assunzione di paroxetina 20 mg al giorno e 4.5 anni dopo che iniziò il trattamento con paroxetina. La sua storia medica precedente al trattamento con paroxetina non segnalava particolare disagio o disordine. La storia sessuale rivelava eiaculazione precoce primaria fin dall'età di 14 anni con eiaculazioni che si presentavano entro circa 1 minuti dopo la penetrazione vaginale, erezioni facilitate e immediata detumescenza del pene dopo l'eiaculazione. Al tempo del test, il signor A. non era sovrappeso o obeso, riferì di essere un non fumatore, e di limitare l'uso di alcol. Il signor A. aveva un certo umore basso, ma non si sentiva depresso come nel 2008 prima che lui cominciasse il trattamento con paroxetina. L'anestesia peniena, l'iperestesia dello scroto (sebbene minore nella parte ventrale dello scroto), anaeiaculazione e difficoltà a raggiungere un erezione in presenza di un normale desiderio sessuale erano presenti nella stessa estensione che egli sperimentò negli ultimi 4.5 anni. Egli riferiva di usare 50 mg di sildenafil per raggiungere un'erezione. Senza sildenafil, raggiungere un'erezione prendeva molto più tempo che prima del trattamento con paroxetina ma la rigidità del pene rimaneva normale. Il signor A. era diagnosticato per avere la PSSD indotta all'esordio di 2.5 anni di trattamento con paroxetina HCL hemihydrate 20mg una volta al giorno. Un indagine di laboratorio generale nel Maggio 2013, su richiesta del suo medico generale, non mostrò alcuna anormalità, come per esempio, glucosio a digiuno, HbA1C, TSH, ESR e colesterolo erano normali. Però, al tempo il testosterone non fu esaminato. Il signor A. era informato riguardo la mancanza di trattamenti di efficacia comprovata per l'anestesia genitale e questa sua anestesia poteva essere contributiva alla sua anaeiaculazione e difficoltà erettili.


1.1.3. Irradiazione laser a bassa potenza

 

Senza che alcun trattamento medico effettivo per la PSSD fosse disponibile, il signor A. accettò di provare un trattamento sperimentale con l'applicazione locale di Irradiazione Laser a Bassa Potenza (LPLI, anche conosciuto come Low Level Laser Therapy o Cold Laser Therapy - Terapia laser a basso livello (LLLT), Terapia Laser a Freddo). Per il trattamento con LPLI il signor A. fu indirizzato al secondo autore.
Alla prima visita nell'Ottobre 2012, il signor A. fu trattato con sonda laser 915 nm 100 mW, densità di energia: 0.80W/cm2¼48J/cm2, class 3B (OmegaXP) in modalità multipulse (73,146,700Hz alternativamente), applicata transcutaneamente. La sonda era posizionata sulla parte ventrale del glande, su entrambi i rami nervosi laterali alla base del pene e con una sonda 46 diode cluster probe (mix di lunghezze d'onda 660 nm, 820 nm, 870 nm, 880 nm, 940 nm, 950 nm) densità di energia: 0.075W/cm2¼9.7 J/cm2 sulla parte bassa della schiena sopra le radici del nervo spinale.
Dopo i primi cinque trattamenti con LPLI, che hanno avuto luogo nell'Ottobre 2012, il signor A. riportava un lieve formicolio al glande che perdurava per circa due ore per poi scomparire di nuovo. Queste sensazioni al glande erano state assenti sin dall'uso di paroxetina.


1.1.4. Miglioramenti nella sensibilità del pene

 

Nel Gennaio 2013, dopo 20 trattamenti con LPLI, il signor A. riporta un miglioramento del 10-15% di sensibilità del glande, rispetto allo stato di erezione del pene precedente al trattamento con paroxetina. Egli poteva sentire il tocco della sua mano e quello della sua partner e riacquistò anche la capacità di distinguere stimolazioni di caldo e freddo al glande. Il signor A. fu sollevato da questo miglioramento, ma non era ancora in grado di eiaculare, nè intravaginalmente nè con la masturbazione. Anche le difficoltà a raggiungere un'erezione non erano cambiate nella presenza di un normale desiderio sessuale.
Esami di laboratorio (ore 7.30) mostravano un livello di testosterone di 8.8 nmol/l, LH 2.7 U/L, FSH 4.4 U/L, e prolattina 199 mU/l.
Nell'Aprile 2013, dopo la cessazione dei 20 trattamenti con LPLI, il signor A. segnalava un miglioramento del 20% della sensibilità del pene (particolarmente del glande) rispetto allo stato eretto del pene precedente al trattamento con paroxetina e un miglioramento del 40% della sensibilità del glande rispetto allo stato a riposo del pene (detumescenza) precedente al trattamento con paroxetina. Però, la sua anaeiaculazione e difficoltà erettili rimanevano. Al fine di stimolare il sistema dopaminergico centrale, gli fu prescritto bupropione XR 150 mg. Un mese dopo, nel Maggio 2013, il signor A. riportava di avere un buon umore sotto bupropione XR 150 mg 1 volta al dì, ma l'anaeiaculazione e le difficoltà erettile non erano cambiate. Un secondo esame di laboratorio (ore 8.15) rilevò un testosterone di 11.5 nmol/l, LH 2.4 U/L, FSH 5.2 U/L, e prolattina 196 mU/L. Da Agosto 2013 fino a Luglio 2014 lo stato fisico del signor A. resta stazionario. Tuttavia, nel Luglio 2014 la sua compagna decide di interrompere la loro relazione a causa della sua anaeiaculazione. La sua decisione di lasciarlo per questa ragione, rese il signor A. davvero sconvolto e disperato.


2. Discussione


La Disfunzione Sessuale Post SSRI (PSSD) è solo recentemente stata riconosciuta come sindrome clinica e solo pochi casi clinici esistono in letteratura (Csoka e Shipko, 2006; Bolton et al., 2006; Csoka et al., 2008; Kauffman e Murdock, 2007). Tuttavia, i principali sintomi di PSSD nel paziente corrente - pressocchè completa perdita di olfatto, gusto e sensibilità della pelle, insieme con l'anaeiaculazione e difficoltà erettili - possono fornire informazioni preziose all'interno di una sana funzione sessuale. La sensibilità della pelle genitale in particolare è come l'elemento chiave della sequenza di eventi camportamentali che guidano e mantengono la responsività sessuale (Georgiadis et al., 2012). Al contrario, una ridotta sensibilità genitale è stata associata con disfunzione sessuale. Negli uomini con disfunzione erettile, per esempio, le soglie di temperatura erano elevate e la sensazione termica del glande era il più specifico e sensibile predittore del grado di disfunzione erettile (Bleustein et al., 2003; Yarnistsky et al., 1996). Questi uomini segnalano né freddo né caldo in un raggio molto ampio di temperature (25.3–39 1C). Negli uomini senza disfunzione erettile il range di rilevamento è molto più ridotto, e la sensibilità termica è quindi molto superiore (Bleustein et al., 2003; Yarnistsky et al., 1996). Ridotta sensibilità termica è anche stata vista dopo resezione prostatica (Lefaucheur et al., 2001), mentre la sensibilità alla stimolazione meccanica (vibrotattile) del pene è ridotta in pazienti neuropatici (diabetici) (Rowland et al., 1989; Morissette et al., 1999). Questi risultati sono in linea con il presente caso clinico, nella misura in cui sottolineano l'importanza della sensibilità peniena per normali risposte genitali.

2.1. Irradiazione laser a bassa potenza


Questo è il primo rapporto sugli effetti dell'Irradiazione Laser a Bassa Potenza (LPLI), o fototerapia, sulla sensibilità genitale persa (anestesia peniena) nella PSSD. La fototerapia ha ricevuto un incremento di attenzione nei due decenni passati. La fototerapia termica si riferisce all'uso di luce per produrre un effetto terapeutico su tessuti viventi. Il possibile meccanismo di azione della radiazione laser a bassa potenza sui tessuti nervosi è stata discussa da Rochkind e colleghi nel 2009 (Rochkind et al., 2009a, 2009b). Un altro studio (Snyder et al., 2002) ha mostrato che l'applicazione di fototerapia sotto-regola l'espressione del mRNA del peptide correlato al gene della calcitonina (Calcitonin Gene Related Peptide, CGRP) nei nuclei motori del viso dopo assotomia. Alterando l'intensità o schema temporale dell'espressione di CGRP indotto da lesione, la fototerapia può così ottimizzare il tasso di rigenerazione e innervazione bersaglio e sopravvivenza neuronale. Conseguente a questi effetti culle culture cellulari e in animali da laboratorio, c'è una piuttosto forte evidenza che LPLI può promuovere e accrescere guarigione e riparare tessuti danneggiati anche in umani. Rochkind et al, (Rochkind et al., 2007) valutò il miglioramento funzionale in pazienti sofferenti di nervo periferico incompleto o lesioni del plesso brachiale e trovò miglioramenti significativi nella funzione motoria a seguito di 3 e 6 mesi rispetto al gruppo di placebo.


2.2. Anaeiaculazione e disfunzione erettile


L'erezione e l'eiaculazione sono essenzialmente risposte motorie e si potrebbe sostenere che disfunzioni erettili e eiaculatorie nella PSSD risultano da qualche danno alle fibre autonomiche e somatomotorie. Tuttavia, teorie regnanti nella neurobiologia della responsività sessuale (Georgiadis et al., 2012) sottolineano l'importanza dell'afflusso afferente genitale, che suggerisce che i distubri erettili ed eiaculatori nel paziente corrente possono essere causate da diminuita sensibilità nella sua area genitale. Interessantemente, l'irradiazione laser a bassa potenza è stata anche vista migliorare deficit somatosensori, come intorpidimento orale (Khullar et al., 1996) o dolore alla mano (Naeser et al., 2002) indotti da un danno nervoso. Tuttavia, nel presente paziente, la LPLI non è risultata in una riduzione dell'anaeiaculazione e disfunzione erettile nonostante il miglioramento della sensibilità peniena, il coinvolgimento dell'anestesia peniena come causa di entrambi i disturbi sessuali è discutibile.


2.3. Eiaculazione precoce primaria


Cosa importante, e retrospettiva, il signor A. era diagnosticato per avere avuto eiaculazione precoce (eiaculazione prematura), erezione precoce (eiaculazione prematura) detumescenza precoce (immediata completa detumescenza del pene) e uno stato acuto ipertonico e ipererotico come sintomi di EP primaria (per recensione vedere Waldinger, 2014) precedenti al trattamento con paroxetina. Quindi, comparato alla precedente responsività genitale altamente sensibile, il signor A. stima il miglioramento della sensibilità del pene a un tasso piuttosto basso (20%) quando comparato con la precedente sensibilità del pene in stato eretto ma alto (40%) quando comparato con la sensibilità del precedente stato di detumescenza del pene.


2.4. Sensibilità del pene e trattamento LPLI


Il miglioramento del 40% indotto dal LPLI della sensibilità del pene in stato di riposo indica che parte dell'anestesia del pene indotta dal trattamento con paroxetina è reversibile, anche 4.5 anni dopo l'inizio dei sintomi e circa 2 anni dopo l'interruzione di paroxetina. Si potrebbe sostenere che un miglioramento "soggettivamente" percepito del 20-40% della sensibilità del pene sia piuttosto basso o moderato, ma è stato molto rilevante per il paziente, che non solo ha recuperato un senso tattile (sensazioni dati dalla sua mano e da quella della sua partner), ma era anche in grado di distinguere temperature calde e fredde. Anche quando questi miglioramenti non sono risultati in maggiore responsività sessuale, essi sono importanti. Temperature calde e tocchi in movimento sul pene sono il nucleo degli stimoli sessuali e si potrebbe ipotizzare che c'è una soglia critica sopra la quale le funzioni del pene ritornano, che potrebbe essere raggiunta con i futuri protocolli LPLI. A che miglioramento sensoriale soggettivo questo corrisponderebbe è incerto a questo punto.
Le accuse del paziente di anestesia genitale e iperestesia riguarda la pelle del glande e dell'asta, così come la pelle dello scroto, eccetto la parte ventrale dello scroto. Queste aree di pelle genitale sono innervate da afferenze convogliate dai nervi perineale sacrale e pudendo, eccetto per l'aspetto ventrale dello scroto che deriva embrionicamente dalla parete addominale anterolaterale e è innervata da afferenze che corrono nei nervi  lombari ileoinguinali e genitofemorali. I sintomi del signor A. possono quindi suggerire che i nervi sacrali sono più sensibili per l'anestesia peniena dei nervi originati nel midollo spinale lombare. La LPLI era eseguita sul glande, sopra i nervi alla base del pene, e anche sopra la parte bassa della schiena (che poteva stimolare le radici spinali, ganglia e/o nervi). Questo significa che non è esattamente possibile determinare quale punto di stimolazione può contribuire al miglioramento sensorico, e quindi quale elemento neurobiologico nella cascata del processo di informazione afferente era infuenzato. Tuttavia, non è assurdo ipotizzare che la LPLI influenzerebbe più efficacemente i recettori della pelle nel glande dando loro distanza ravvicinata alla sonda durante il trattamento. A sostegno di questa ipotesi è l'idea che gli SSRIs esercitano il loro effetto sulla funzione sessuale almeno in parte dall'azione periferica della serotonina, per esempio nei tessuti vascolari o nelle terminazioni nervose (Frohlich e Meston, 2000). Almeno nei genitali esterni degli animali femmina da sperimentazione, la serotonina periferica sembra onnipresente (Fetissof et al., 1985).


2.5. Sensibilità alla temperatura e pene


La pelle del glande è classificata come tessuto "mucocutaneo", per esempio, esso rappresenta una transizione tra tessuto "somatico" come la pelle e tessuto "viscerale" come la mucosa, e l'innervazione del glande differisce da ogni altra parte della pelle (per recensione vedere Johnson, 2006). Nello specifico, il glande ha una densità inusualmente alta di terminazioni nervose libere (Halata e Munger, 1986), e studi elettrofisiologici eseguiti in ratti hanno mostrato queste terminazioni nervose rispondere a un numero di stimoli differenti. La temperatura sembra particolarmente importante. I recettori tattili del glande dimostrano una sensibilità aumentata al tocco qundo la superficie del pene è fredda e una sensibilità diminuita quando è fretta (Johnson e Kitchell, 1987). L'apparente dominanza dei recettori del glande sensibili alla temperatura corrisponde con la sensazione della temperatura migliorata del paziente in questo caso clinico.


2.6. Canali ionici Transient Receptor Potential (TRP)


La questione che rimane è quale meccanismo è responsabile per la stradordinaria perdita di sensazione del pene, e il parziale recupero dato da LPLI. Anche se meccanismi centrali come un effetto placebo non possono e non dovrebbero essere esclusi, la terapia LPLI può colpire primariamente il sistema nervoso periferico. Un buon candidato per la mediazione dell'effetto terapeutico dell'LPLI sono i Transient receptor potential (TRP. Recettori-canali ionici che determinano variazioni transitorie di potenziale) (Montell e Rubin, 1989) che sono localizzati nelle membrane di vari recettori e terminazioni nervose e che giocano un ruolo cruciale in molti sensi, tra cui tatto, olfatto e gusto (Damann et al., 2008). I canali TRP possono rispondere a vari tipi di stimolazione, tra cui stimoli chimici, meccanici e radiazioni (temperatura ma anche luce). Per esempio, le cellule dei recettori del gusto della lingua contengono un canale TRP (TRPM5) che media la percezione del sapore dolce e amaro passando per una cascata di segnali di trasduzione che coinvolge la serotonina (Damann et al., 2008).
La trasduzione della temperatura nei mammiferi è mediata da sei canali ionici TRP dipendenti dalla temperatura (TRPV1-4, TRPM8, TRPA1), i quali possono essere presenti nei neuroni dei gangli delle radici dorsali e nelle terminazioni nervose (Brauchi et al., 2006; Peralvarez-Martin et al., 2013). I canali TRPV1-4 sono attivati dal riscaldamento, mentre i canali TRPM8 e TRPA1 sono attivati dal raffreddamento (Caterina et al., 1997; McKemy et al., 2002; Story et al., 2003). Le terminazioni nervose libere cutanee individuano la temperatura dai loro canali ionici TRP termosensibili. Interessantemente, i canali TRPM8 rispondono alla stimolazione di mentolo (Peier et al., 2002; McKeny et al., 2002; Voets et al., 2004), che era inefficace nel paziente corrente quando applicò la pomata Tiger Balm.


2.7. Serotonina e TRPs


Il recupero della distinzione della temperatura con il trattamento LPLI nel nostro paziente suggerisce che alcuni TRPs rispondono alla fototerapia. In altre parole, suggerisce che il trattamento LPLI nel nostro paziente può in qualche modo migliorare la trasduzione del segnale di TRPs coinvolta nella sensazione termica. Inoltre, il recupero spontaneo di olfatto, gusto e sensibilità generale del corpo durante il trattamento con paroxetina indica un ruolo della serotonina (5-hydroxytryptamine; 5-HT) nella trasduzione del segnale di canali ionici TRP verso il midollo spinale. Infatti, la serotonina collegata alla trasduzione termica di TRPM8 è stata precedentemente segnalata (Damann et al., 2008). In aggiunta, l'attività di TRPV1, un canale attivato dal calore, può essere modulato da diversi fattori che interessano direttamente entrambi l'attività del canale, dall'influenzamento dell'espressione della membrana della proteina, o dalla modulazione dell'espressione del gene TRPV1 (Vennekens et al., 2008). L'attivazione di TRPV1 è potenziata dai recettori 5-HT2A e 5-HT7 (Vennekens et al., 2008). Questo potenziamento è dovuto all'attivazione mediata del recettore 5-HT della fosforilazione della proteina chinasi A (PKA) e proteina chinasi C (PKC) (Ohta et al., 2006). In particolare, TRPV1 è ampiamente espresso nel tessuto nervoso (Vennekens et al., 2008). E' stato anche trovato nel ganglio della radice dorsale, ganglio trigemino e neuroni del ganglio nodoso, in particolare in associazione con fibre afferenti nocicettive, nelle terminazioni nervose spinali e periferiche (Vennekens et al., 2008). TRPV1 è anche presente in varie regioni cerebrali, tra cui ipotalamo, cervelletto, corteccia cerebrale, striato, bulbo olfattivo, pons, midollo e talamo (Vennekens et al., 2008). In tessuti non neuronali, l'espressione di TRPV1  è stata trovata in cheratinociti, nelle fibre sensoriali della vescica urinaria, nell'urotelio e nelle cellule muscolari lisce della vescica (Vennekens et al., 2008). Speculativamente, e basandoci sui risultati sul nostro paziente, si è postulato che la PSSD con anestesia genitale, almeno nel nostro paziente corrente, è associata con un'interazione ancora da identificare della serotonina periferica e il TRP che può colpire multipli sensi e parti del corpo (gusto, olfatto, sensibilità generale della pelle) ma che più fortemente si manifesta nelle terminazioni nervose perineali e pudende.


3. Prevalenza della PSSD


La finora speculata incidenza molto bassa di PSSD contrasta acutamente con le ben conosciuta molto alta incidenza di effetti collaterali sessuali indotti da SSRI (Csoka e Shipko, 2006; Bolton et al., 2006; Csoka et al., 2008; Kauffman e Murdock, 2007). D'altro canto, sembra esserci un basso tasso di incidenza di anestesia genitale indotta da SSRI. Per esempio, solo pochi casi clinici di anestesia genitale, sia in maschi sia in femmine, sono stati riportati in letteratura prima che il primo caso clinico di PSSD venisse pubblicato (Neill, 1991; Measom, 1992; Kingand Horowitz, 1993; Ellison e DeLuca, 1998; Deissenhammer e Trawoger, 1999; Michael e Mayer,2002; Michael e Andrews, 2002). In contrasto, sembra esserci un tasso alto di incidenza di anestesia o ipoestesia genitale (peniena e vaginale) nella PSSD. Degli otto casi clinici sulla PSSD, sette sono segnalati soffrire di anestesia genitale, sensazione tattile ridotta o intorpidimento genitale, tra cui una donna con una ridotta sensibilità genitale e ai capezzoli (Csoka e Shipko, 2006; Bolton et al., 2006; Csoka et al., 2008; Kauffman e Murdock, 2007).


3.1. PSSD e normali effetti collaterali sessuali indotti da SSRI


Un'importante questione a cui rispondere è se qualunque paziente con effetti collaterali sessuali indotti da SSRI è allo stesso rischio di sviluppare PSSD dopo l'interruzione di SSRI. Basandoci sulla finora nota frequente occorrenza di anestesia genitale nella PSSD, si potrebbe speculare che questo probabilmente non è il caso. I sintomi del paziente corrente, e quelli dei pochi precedenti casi clinici di PSSD publicati, mostrano un intrigante fenomeno che può essere parte della fenomenologia della PSSD. Per esempio, il paziente corrente sperimentava perdita di olfatto, gusto e sensibilità generale della pelle, tra cui anestesia del pene e ipoestesia dello scroto, verificatesi entro la prima settimana di trattamento con paroxetina insieme con anaeiaculazione, diccoltà erettile e un normale desiderio sessuale. Per quanto ne sappiamo, la perdita di gusto e olfatto indotti da paroxetina o ogni altro SSRI non è stato precedentemente riportato in letteratura. Similarmente, generalizzata perdita di sensibilità della pelle indotta da uno SSRI non è mai stata segnalata. Tuttavia, insensibilità tattile del petto, addome e pene è stata precedentemente segnalata in un altro caso clinico di PSSD (Csoka e Shipko, 2006). Basandoci sull'effetto di ripristino della sensibilità della pelle (genitale) del LPLI nel nostro paziente corrente, e considerando il nostro suggerimento che la perdita di olfatto, gusto e sensibilità della pelle indotte da paroxetina siano dovute a disturbi della trasduzione di TRP, e considerando la nostra supposizione che la LPLI colpisce positivamente il sistema di trasduzione del segnale di TRP, postuliamo che il corrente caso di PSSD è un disturbo genitale indotto da SSRI separato che interessa i sensi (olfatto, gusto e/o tatto) interferendo con la trasduzione di TRP coinvolta nella serotonina nei siti variabili. L'area genitale sembra essere la più preferenziale a questo disturbo e (almeno nel nostro paziente) parzialmente curabile da fototerapia diretta alla pelle genitale. Nel paziente corrente, questo postulato disturbo di trasduzione di TRP indotto da SSRI risulta in anestesia genitale e iperestesia scrotale, anaeiaculazione e difficoltà erettili verificatesi brevemente dopo l'inizio del trattamento con SSRI. Almeno nel paziente corrente, la sintomatologia della PSSD differisce dal piuttosto "normale" schema di reversibili effetti collaterali sessuali indotti da SSRI che sono solitamente non accompagnati da disturbi dei sensi o anestesia genitale. Se la suggerita interferenza degli SSRIs con il sistema di trasduzione del segnale di TRP è caratteristica in tutti i casi di PSSD è sconosciuto al momento. Per rispondere a questa domanda, ulteriori ricerche sono necessarie.



4. Restless genital syndrome (ReGS) versus PSSD


I disturbi persistenti della PSSD somigliano alla natura persistente della Restless Genital Syndrome (Sindrome del genitale inquieto) (ReGS) o Disturbo da Eccitazione Genitale Persistente (PGAD), che tra le altre cause possono anche essere indotte dagli SSRIs e persistere o cominciare dopo l'interruzione di SSRI (Waldinger et al., 2009; Waldinger and Schweitzer, 2009; Waldinger et al., 2010a, 2010b, 2011). Tuttavia, la ReGS è causata da una disfunzione (e.g., neuropatia) del "nervo periferico sensoriale", e.g., il nervo dorsale del clitoride o il nervo dorsale del pene, ed è caraterizzato da disestesia genitale, iperestesia e sensazioni genitali di inquietudine del dermatomo pudendo con "intatte funzioni sessuali", mentre la PSSD, almeno nel nostro paziente, è postulata essere associata con una disfunzione dei canali ionici TRP dei "recettori periferici sensoriali" dei nervi periferici (e in particolare sacrali) ed è caratterizzata dall'opposto: anestesia genitale, iperestesia, intorpidimento nelle aree di pelle che non sono ristrette a uno specifico dermatomo e con associate "disfunzioni sessuali".
In particolare, il nostro suggerimento del funzionamento del canale ionico TRP come causa della anestesia peniena indotta da PSSD nel paziente corrente si aggiunge alle recenti ipotesi di Waldinger che la meccano-termosensibilità del TRP del pene giocano un ruolo nell'eiaculazione precoce primaria e ritardata dando origine a tempi di eiaculazione latente differenti durante la masturbazione rispetto al rapporto eterosessuale (Walkinger, 2014).



5. Limitazioni dello studio


Il corrente caso clinico ha limitazioni. Prima di tutto, il trattamento LPLI nel paziente corrente non è stato confrontato con un trattamento placebo. In secondo luogo, gli effetti del trattamento LPLI in più pazienti con anestesia genitale collegata a PSSD è necessaria per una corretta valutazione dei suoi effetti curativi. E in terzo luogo, nel corrente caso clinico non molto è conosciuto riguardo il funzionamento sessuale nei primi mesi di trattamento con paroxetina dato che egli ha riportato non avere in questo periodo contatti sessuali.



5.1. Informazione al paziente


Data la gravità della PSSD appare critico informare i pazienti riguardo la PSSD come un molto grave, ma anche molto raro, evento avverso di ogni trattamento con SSRI. I medici prescrittori dovrebbero parlare del potenziale rischio che si presenti anestesia genitale (e.g. del pene o vaginale) ad ogni paziente prima di ogni trattamento con SSRI. In particolare, anche se non si sa se l'interruzione immediata di SSRI ha una prognosi migliore della continuazione del trattamento con SSRI dopo il notevole esordio dell'anestesia genitale, è possibile sostenere che la riduzione (piuttosto) immediata o la sospensione, nonostante il rischio di una sindrome da sospensione di SSRI, dovrebbe essere consigliata in caso di precoce insorgenza di anestesia genitale, in particolare questa è associata con l'insorgenza piuttosto acuta di altri disturbi genitali e sessuali, come disfunzione erettile, anaeiaculazione e diminuzione di libido. Ricerche future sono necessarie per rispondere alla domanda se l'interruzione acuta di SSRI in questi casi può prevenire o almeno diminuire sintomi irreversibili della PSSD.
Inoltre, basandoci sui risultati del corrente caso clinico è anche suggerito che futuri studi sul trattamento LPLI dell'anestesia del pene indotta da SSRI potrebbero investigare gli effetti curativi di diverse densità di energia, diverse estensioni di penetrazione laser, e la posizione più ottimale della sonda laser.



6. Conclusioni


Basandoci sui sintomi della PSSD e il suo trattamento con la LPLI nel paziente corrente, abbiamo postulato che la PSSD, almeno nel nostro paziente, è associata con una disfunzione serotoninergica della trasduzione del canali ionici TRP, e.g, un disturbo indotto da SSRI separato che interessa i canali ionici TRP della termo- meccano-chemosensazione, che porta alla perdita della sensibilità della pelle al tocco e alla temperatura, perdita di olfatto e/o gusto, contemporaneamente con disfunzioni sessuali, come anaeiaculazione, anorgasmia, difficoltà erettili, con o senza ridotto desiderio sessuale, che si presentano da entro pochi giorni a poche settimane dopo l'inizio del trattamento con SSRI e persistono a lungo dopo l'interruzione di SSRI. In altre parole, nel paziente corrente la PSSD non era manifestata come una conseguenza ritardataria degli effetti collaterali sessuali indotto da SSRI, ma la sua sintomatologia divenne manifesta nelle primissime fasi del trattamento con SSRI. Sebbene era inizialmente speculato che l'anestesia peniena del paziente contuiva alla sua anaeiaculazione e difficoltà erettili, la persistenza dell'anaeiaculazione e difficoltà erettili nonostante il miglioramento della sensibilità delle pelle del pene, suggerisce che sia l'anaeiaculazione sia la disfunzione erettile nel paziente corrente è mediata da disturbi dei percorsi centrali del funzionamento sessuale. Secondo il nostro punto di vista gli effetti collaterali sessuali persistenti indotti da PSSD nel paziente corrente dovrebbero essere distinti dalla piuttosto "normale" occorrenza degli effetti collaterali sessuali mediati centralmente indotti da SSRI che in generale no sono accompagnati da anestesia genitale e/o disturbi dei sensi. In particolare, può ben essere che ci siano due sottotipi di PSSD: (I) PSSD caratterizzata da esordio precoce durante il trattamento con SSRI, grave anestesia genitale, e gravi disfunzioni sessuali dall'inizio e (II) PSSD caratterizzata da un aggravarsi delle disfunzioni sessuali indotte da SSRI dopo la sospensione di SSRI. Sebbene più ricerca sulla PSSD è garantita, e data la gravità della PSSD, appare critico per medici generali e psichiatri prima della prescrizione di SSRIs di informare i pazienti riguardo la PSSD come un molto grave, ma anche molto raro, evento avverso. La prescrizione dei medici dovrebbe ricordare che in caso di perdita di gusto, olfatto e sensibilità della pelle, tra cui intorpidimento genitale o anestesia, una piuttosto immediata riduzione della dose di SSRI e l'interruzione sono consigliate. Tuttavia, se questa strategia può prevenire l'insorgenza di sintomi persistenti di PSSD rimane da chiarire per il momento. Ulteriore ricerca sulla LPLI dell'anestesia genitale in un largo gruppo di pazienti è garantita per rispondere alla domanda a quale estensione la LPLI generalmente migliora l'anestesia genitale e disfunzioni sessuali associate.



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Fonte: Waldinger, M.D., et al., Penile anesthesia in Post SSRI Sexual Dysfunction (PSSD) responds to low-power laser irradiation: A case study and hypothesis about the role of transient receptor potential (TRP) ion channels. Eur J Pharmacol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2014.11.031

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