24 aprile 2018

Sindrome post-Finasteride e Disfunzione sessuale post-SSRI

Review tradotta in Italiano da e per: Disfunzionisessualipostssri.blogspot.com


Endocrine. 2018 Apr 19. doi: 10.1007/s12020-018-1593-5.

Sindrome post-Finasteride e Disfunzione sessuale post-SSRI: due facce della stessa medaglia?


Giatti S (1), Diviccaro S (1), Panzica G (2), Melcangi RC (3).

1. Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy.
2. Dipartimento di Neuroscienze "Rita Levi Montalcini", Università degli studi di Torino, Neuroscience Institute Cavallieri Ottolenghi (NICO), Orbassano, Italy.
3. Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy. roberto.melcangi@unimi.it.

Abstract


La disfunzione sessuale è una condizione clinica dovuta a cause diverse tra cui l'origine iatrogena. Ad esempio, è noto che la disfunzione sessuale può verificarsi in pazienti trattati con antidepressivi come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). Un effetto collaterale simile è stato anche riportato durante il trattamento con finasteride, un inibitore dell'enzima 5alfa-reduttasi, per l'alopecia androgenetica. È interessante notare che la disfunzione sessuale persiste in entrambi i casi dopo l'interruzione del farmaco. Queste condizioni sono state chiamate disfunzione sessuale post-SSRI (PSSD) e sindrome post-finasteride (PFS). In particolare, la sensazione di una mancanza di connessione tra cervello e pene, perdita di libido e desiderio sessuale, difficoltà nel raggiungere un'erezione e parestesia genitale sono stati riportati da pazienti di entrambe le condizioni. È interessante notare che l'incidenza di queste malattie è probabilmente finora sottostimata e la loro eziopatogenesi non è sufficientemente esplorata. A tal fine, la presente recensione riporterà lo stato dell'arte di queste due diverse patologie e discuterà, sulla base del ruolo esercitato da tre diversi neuromodulatori come la dopamina, la serotonina e gli steroidi neuroattivi, se la disfunzione sessuale persistente osservata potrebbe essere determinata da meccanismi comuni.


Introduzione


Molti farmaci possono indurre disfunzioni sessuali durante il trattamento. Tuttavia, la finasteride [cioè un inibitore dell'enzima 5alfa-riduttasi (5a-R)] usato per contrastare l'alopecia androgenetica (AGA) o alcuni farmaci antidepressivi, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), possono indurre disfunzioni sessuali anche dopo la sospensione del trattamento. Su questa base, l'esistenza di una Sindrome post-Finasteride (PFS) e di una Disfunzione sessuale post-SSRI (PSSD) sono state proposte. Nella presente recensione discuteremo la conoscenza accumulata finora sul fenotipo patologico di queste due malattie, e in particolare evidenziando le possibili caratteristiche comuni sulla disfunzione sessuale.


La sindrome post-finasteride


La finasteride (ad esempio, Propecia o Proscar) è un inibitore di 5a-R tipo 1 e 2, sebbene abbia un'affinità più elevata per il tipo 2 negli umani [1, 2]. Questo farmaco si è dimostrato molto efficace nel controllo dei livelli di diidrotestosterone (DHT) e la progressione dell'iperplasia prostatica benigna (BPH), e fu
approvata per questo uso nel 1992. Nel 1997, questo inibitore era approvato anche per il trattamento dell'AGA. Finasteride a 1 mg / die ha mostrato una riduzione significativa nella progressione della calvizie e uno stimolo di nuova crescita dei capelli [3]. La dutasteride (ad es., Avodart) inibisce 5a-R di tipo 1 e 2 con una potenza maggiore della finasteride [4], e ha un'efficacia simile a quest'ultimo farmaco sui sintomi della BPH.
Gli inibitori 5a-R sono stati generalmente descritti come ben tollerati e farmaci relativamente sicuri, tuttavia, osservazioni recenti hanno portato a una rivalutazione più critica di questi concetti. Infatti, diversi studi clinici hanno mostrato effetti sessuali avversi durante il trattamento con finasteride o dutasteride, come la disfunzione erettile ed eiaculatoria e la perdita di libido [2, 5-8]. È importante sottolineare che, come dimostrato in un sottogruppo di pazienti AGA, effetti collaterali sessuali persistenti, come ad esempio la sensazione di una mancanza di connessione tra cervello e pene, perdita di libido e desiderio sessuale, difficoltà nel raggiungere un'erezione, intorpidimento genitale o parestesia ecc., sono stati segnalati anche dopo l'interruzione del trattamento [2, 9-21]. Per descrivere questi ed altri (vedi sotto) effetti collaterali persistenti in questi pazienti è stato proposto il termine di PFS. Esempi di incidenza di alcuni di questi sintomi sessuali riportati dai pazienti PFS sono mostrati in Figg. 1-4. I dati sono stati ottenuti in cinquantaquattro pazienti con PFS (fascia di età: 23-55 anni, media 35) che avevano usato 1-1,25 mg al giorno di Propecia, Proscar o finasteride generico (intervallo di utilizzo: 5-4050 giorni, media 485) e che avevano interrotto il trattamento almeno tre mesi prima di compilare il questionario (intervallo di interruzione: 98-4770 giorni, media 1360).
Inoltre, i pazienti AGA possono sviluppare depressione durante il trattamento con finasteride [22, 23], che persiste ancora nei pazienti PFS, nonostante l'interruzione del trattamento [17-19, 21-24].
Altri sintomi riportati dai pazienti con PFS sono la riduzione di fiducia in se stessi, diminuzione dell'iniziativa e difficoltà di concentrazione,
dimenticanza o perdita di memoria a breve termine, irritabilità, pensieri suicidi, ansia, attacchi di panico, e problemi di sonno. Inoltre, in assenza di prove cliniche di disturbo muscolare o riduzione della forza, alcuni di questi pazienti hanno anche riportato rigidità muscolare e crampi, tremori, stanchezza cronica, dolori articolari e dolori muscolari [19, 25-27].
Come conseguenza di tali effetti collaterali, avvertimenti sugli effetti sessuali avversi persistenti della finasteride sono stati fatti dall'Agenzia del farmaco svedese (Swedish Medical Products Agency) nel 2008 e da quella inglese (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency of UK) nel 2009. Inoltre, nel 2012, la Food and Drug Administration negli Stati Uniti richiedeva di includere nei bugiardini della finasteride diversi effetti collaterali persistenti. Tuttavia, queste osservazioni erano principalmente basate sull'auto-segnalazione della sintomatologia dai pazienti. Fino ad ora, solo pochi documenti hanno esaminato rigorosamente questi aspetti. Basaria e colleghi [18] hanno osservato la funzione sessuale alterata, valutata dall'Indice Internazionale della Funzione Erettile e dal Questionario della Salute Sessuale Maschile, in venticinque pazienti di Finasteride che riportavano disfunzione sessuale persistente dopo la sospensione del trattamento. Inoltre, usando la scala della depressione PHQ-9, Beck Depression Inventory e Hamilton Depression Scale 17, mostravano punteggi più alti di depressione. La Risonanza magnetica funzionale confermava anomalie nelle regioni del cervello implicate in depressione ed eccitazione sessuale, come il nucleo accumbens e la corteccia prefrontale [18]. Queste osservazioni sono state di recente confermate da noi in una coorte di sedici pazienti PFS: dieci di loro hanno mostrato una grave disfunzione erettile, mentre sei pazienti lieve-moderata [19]. Inoltre, abbiamo segnalato per la prima volta una prova obiettiva di neuropatia coinvolgendo il controllo neurogenico periferico dell'erezione.
Anzi, sono stati osservati potenziali evocati somatosensoriali anomali del nervo pudendo in quattro di questi pazienti con PFS [19]. Infine, in accordo con lo studio di Basaria et al. [18], abbiamo osservato che otto dei pazienti con PFS hanno mostrato un Disturbo depressivo maggiore del DSM-IV [19].


La disfunzione sessuale post-SSRI


Gli antidepressivi sono una vasta classe di farmaci tra i più prescritti. In particolare, gli SSRI, come il citalopram, l'escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina, rappresentano uno dei farmaci più efficaci con buona tolleranza e, in effetti, vengono spesso prescritti.
La loro indicazione è ampia, e va dalla depressione, al disturbo ossessivo-compulsivo, disturbo di panico, disturbo di ansia e disturbo da stress post-traumatico. Questi farmaci mostrano uno spettro altrimenti favorevole di effetti collaterali; tuttavia, alcuni di essi possono compromettere l'adesione al trattamento, mettendo a rischio la risoluzione del disturbo dell'umore.
Gli effetti collaterali più frequenti sono i disturbi del sonno, l'aumento di peso e problemi sessuali. I rapporti iniziali hanno dichiarato che meno del 10% dei pazienti ha disfunzioni sessuali indotte da SSRI; tuttavia, la percentuale è aumentata fino al 60-70% quando i medici hanno chiesto specificamente dei problemi sessuali legati al trattamento antidepressivo [28, 29]. Di preavviso, prescrizioni off-label di SSRI includono eiaculazione precoce e parafilie.
Generalmente, gli effetti collaterali emergenti dal farmaco scompaiono dopo la sospensione del farmaco. Tuttavia, in alcuni pazienti, sembra che questa sintomatologia possa persistere anche dopo l'interruzione del farmaco [30, 31]. Questa condizione, denominata PSSD, è una sottigliezza spesso sottovalutata, confusa con
depressione o ansia [32, 33], due disturbi dell'umore che possono causare problemi sessuali [34]. Tuttavia, la presenza di PSSD dovrebbe essere presa in considerazione quando il paziente riferisce che il disturbo sessuale non era presente prima di iniziare il trattamento, ancora persiste dopo la remissione dalla depressione e l'interruzione del farmaco e non sono presenti altri problemi fisici legati alla disfunzione sessuale. I sintomi sessuali nella PSSD includono diminuita libido e desiderio sessuale, orgasmo debole o non piacevole, anestesia genitale, disfunzione erettile ed eiaculazione precoce [35, 36].
Esempi dell'incidenza di alcuni di questi sintomi sessuali riferiti dagli stessi pazienti di PSSD sono mostrati in Figg. 1-4. I dati sono stati ottenuti in ventisette pazienti PSSD (range di età: 21-39 anni, media 28) che hanno fatto uso di 5-100 mg al giorno di diversi SSRI, come citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina (intervallo di utilizzo: 1-5070 giorni, media 400) e che hanno interrotto il trattamento almeno tre mesi prima della compilazione del questionario (intervallo di interruzione: 120-3240 giorni, media 740).
Tra questi, l'anestesia genitale è specificamente riportata dopo l'uso di SSRI piuttosto che nella depressione o nel disturbo d'ansia [37], ed è stata proposta come criterio diagnostico [31].
Altre caratteristiche rendono difficile l'identificazione della PSSD.
In effetti, questa condizione non sembra dipendere dallo SSRI utilizzato, dalla dose o dall'indicazione per la prescrizione del farmaco [30, 38].
Poiché la PSSD è ancora una condizione sottovalutata, la sua gestione clinica ha ricevuto scarsa attenzione. La opzioni di terapia disponibili sono principalmente destinate alle disfunzioni sessuali indotte da SSRI. Alcune di esse, come il vardenafil o il sildenafil (cioè inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5), buspirone(cioè un agonista dei recettori della serotonina di tipo 1), trazodone e mirtazapina (antagonisti dei recettori della serotonina di tipo 2 e tipo 3 rispettivamente), e pramipexolo e cabergolina (cioè, agonisti della dopamina) [25] sono stati anche provati nella PSSD con poco successo.


Comportamento sessuale negli uomini


L'espressione del comportamento sessuale nell'uomo dipende da molti fattori che agiscono durante i periodi embrionale, postnatale e peripuberale. L'attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG) è fondamentale per il controllo della riproduzione e gli ormoni gonadici sono importanti per guidare la differenziazione sessuale del cervello [39] e il comportamento sessuale. Tuttavia, negli esseri umani, il comportamento sessuale non è sempre e solo collegato al comportamento riproduttivo come nei modelli animali roditori, ma è un comportamento chiaramente distinto che coinvolge il desiderio sessuale [40] che parte da uno stimolo sessuale percepito dai sistemi sensoriali e può finire (o meno) in un comportamento sessuale. Come discusso in molte recensioni (per una recente si veda [41]), lo stimolo sessuale e il desiderio sessuale sorgono in regioni cerebrali diverse da quelle che controllano direttamente il comportamento sessuale. In particolare, gli studi di neuroimaging hanno dimostrato che la corteccia prefrontale, così come l'area del cingolo anteriore, sono attivate in entrambi i sessi, mentre il talamo è attivato negli uomini e il sistema caudato-pallido è attivato nelle donne [42].
Negli uomini, il desiderio sessuale è strettamente testosterone (T) dipendente e agisce a più livelli [41]. La terapia T negli individui ipogonadici può migliorare il basso desiderio e la disfunzione erettile [43], mentre la terapia di deprivazione androgenica (come quella impiegata nel cancro alla prostata) induce la perdita di libido e problemi di erezione [44]. I neurotrasmettitori / neuropeptidi che hanno dimostrato di avere un ruolo nei modelli animali, come la dopamina e la serotonina (vedi sotto), hanno anche un impatto sul comportamento sessuale degli uomini. Come riportato in precedenza, l'uso di antidepressivi che interferiscono con il sistema serotoninergico può indurre disfunzioni sessuali e un gran numero di ricerche di nuove formulazioni è diretta a ridurre questi effetti collaterali [45]. Gli uomini affetti dal morbo di Parkinson (che è caratterizzato dall'alterazione del sistema dopaminergico centrale) mostrano frequenti alterazioni delle loro attività sessuali (es. Ipersessualità e comportamento sessuale compulsivo, comportamento sessuale con sottostante disfunzione sessuale o sindrome dei genitali irrequieti, disfunzione erettile e diminuzione della libido) suggerendo che la dopamina dovrebbe avere un ruolo negli uomini simile a quello dimostrato nei modelli animali [46-48]. L'ossido nitrico (NO) controlla, a livello del midollo spinale, l'eiaculazione [49] e anche l'ossitocina è implicata in questo controllo [50].
In conclusione, anche se non possiamo descrivere nel dettaglio i circuiti neurali che controllano il desiderio sessuale, il comportamento sessuale e il comportamento riproduttivo degli uomini, gli studi farmacologici confermano l'ipotesi che i roditori e gli esseri umani mostrino circuiti simili, almeno per controllare il comportamento sessuale.


Comportamento sessuale maschile del roditore 


Per identificare i meccanismi di base sottostanti il controllo del comportamento sessuale, molti studi sono stati condotti su roditori. Diversi fattori contribuiscono allo sviluppo di risposte adeguate agli stimoli sessuali. Il primo e più ovvio fattore è la presenza di cromosomi sessuali (XX nella femmina e XY nel maschio) e, in particolare del gene SRy sul cromosoma Y [51] che induce la regressione del dotto mulleriano (che porta a un apparato genitale maschile ) e del gene COUP-TFII [52] che inducono la regressione del dotto Wolffiano (inducendo l'apparato genitale femminile). La corretta differenziazione delle gonadi è il processo fondamentale: infatti, gli ormoni gonadici inducono la differenziazione di caratteristiche fenotipiche maschili o femminili come genitali esterni, sviluppo muscolare e osseo [53]. Inoltre, gli ormoni gonadici agiscono durante il primo periodo postnatale (1 settimana dopo la nascita nel ratto) inducendo la differenziazione dei circuiti cerebrali maschili e femminili legati alla riproduzione [54]. Recentemente, Nugent e collaboratori [55] hanno dimostrato che anche la metilazione del DNA svolge un ruolo importante nella differenziazione dei circuiti ipotalamici, suggerendo quindi che anche i fattori epigenetici sono coinvolti in questo processo [56].
I circuiti cerebrali raggiungono la loro piena attivazione durante il cosiddetto periodo della pubertà, caratterizzato da profonde modificazioni del comportamento (non solo legato alla riproduzione) causate da un aumento degli ormoni gonadici circolanti. Il pieno sviluppo della pubertà è legato alla disponibilità di riserve energetiche sufficienti, vale a dire, principalmente, l'aumento del tessuto adiposo, che sta anche modellando la forma esterna del corpo, un'altra caratteristica di differenziazione sessuale [57]. Gli adipociti producono un ormone peptidico (cioè la leptina), che è in grado di stimolare il sistema ormonale ipotalamico kisspeptingonadotropin-releasing [58] e di indurre il corretto funzionamento dell'asse HPG [59]. Gli ormoni gonadici sono quindi i fattori più importanti per indurre i circuiti cerebrali a differenziarsi nella direzione maschile o femminile. Alterazioni dell'omeostasi ormonale possono indurre differenze di genere nell'adulto, a causa di una compromissione del corretto sviluppo dei circuiti neurali. Ad esempio, la mutazione del gene del recettore degli androgeni in un individuo XY può indurre la cosiddetta sindrome completa da insensibilità agli androgeni con strutture esterne femminili e strutture interne atipiche (testicoli non scesi) (per una revisione vedere [60]). Inoltre, la mutazione del gene CYP21 A2 in un individuo XX, induce l'iperplasia surrenale congenita con malformazione dei genitali esterni, diminuzione della fertilità e aumento della massa corporea [61].
Anche l'esposizione ad alcune molecole ormono-mimetiche ambientali (interferenti endocrini) può determinare alterazioni dei circuiti cerebrali, età della pubertà, comportamento sessuale, comportamento sociale e fertilità [62, 63]. I comportamenti associati alla riproduzione dipendono da una complessa rete di circuiti che, alla fine, modulano sia la fisiologia della riproduzione (attraverso il sistema dell'ormone rilasciante gonadotropina ipotalamica), sia tutti i comportamenti associati (cioè, nel ratto femmina, la ricettività, comportamenti procreativi, ricettivi e stimolanti, mentre nel ratto maschio, anche il sistema motorio e le prestazioni) [49].
Nel ratto maschio, le strutture più importanti sono l'area preottica mediale (MPOA) e il nucleo del letto della stria terminale (BST), che esprimono sia i recettori degli estrogeni (ER) che degli androgeni (AR). In queste aree cerebrali, il testosterone (T) ha un ruolo importante nell'attivare il comportamento sessuale maschile [64]. I centri cerebrali e spinali coinvolti nel controllo del comportamento sessuale sono quindi sotto il controllo degli ormoni gonadici nell'età adulta e anche per il loro sviluppo e maturazione. Tuttavia, diversi neurotrasmettitori (per esempio, serotonina e dopamina) e neuropeptidi (ad es. Ossitocina) possono modulare l'attività di questi circuiti ormonedipendenti gonadici e influenzare l'espressione di diversi aspetti del comportamento sessuale.


Dopamina e comportamento sessuale maschile 


Molti studi sperimentali, così come osservazioni cliniche in individui affetti dal morbo di Parkinson, indicano che la dopamina modula il comportamento sessuale maschile [65]. La somministrazione di L-DOPA o agonista dei recettori della dopamina facilita il comportamento sessuale dei ratti maschi (stimolazione dell'eiaculazione e diminuzione della latenza), mentre la somministrazione dell'antagonista del recettore della dopamina inibisce il comportamento sessuale e riduce l'eiaculazione precoce nell'uomo (per una revisione vedi [66]). I neuroni dopaminergici sono presenti in molte locazioni cerebrali e i centri ipotalamici che controllano il comportamento sessuale ricevono input dopaminergici da diversi gruppi extra e intra-ipotalamici (per una descrizione del sistema catecolaminergico nel topo vedi [67]). Il cosiddetto sistema incerto-ipotalamico origina dall'A13 (zona incerta), l'A14 (peripentalamo periventricolare) e il gruppo A15 (nucleo periventricolare anteroventrale) e progetta, tra gli altri, l'MPOA, la parte parvocellulare del nucleo paraventricolare (PVN) e la sostanza grigia periacqueduttale [68, 69], regioni che sono implicate nel controllo dell'erezione e dell'eiaculazione, nonché nella motivazione sessuale [70]. Il sistema dopaminergico incertoipotalamico sembra quindi essere la principale via di regolazione per la modulazione del comportamento sessuale.
Il comportamento copulatorio implica anche il controllo dell'attività motoria e, in questo contesto, dovrebbe essere implicato un secondo sistema dopaminergico, il sistema nigrostriatale, con corpi cellulari localizzati nel gruppo A9 mesencefalico (substantia nigra) che proiettano ai gangli della base [71]. Tuttavia, i dati sperimentali sull'importanza di questo sistema nel controllo del comportamento sessuale maschile sono contraddittori. Infatti, l'infusione di agonista (apomorfina) o antagonista (aloperidolo) dei recettori della dopamina nello striato non ha avuto effetti [72] o molto limitati [73] sul comportamento copulatorio. Una terza via è implicata: il sistema mesolimbico dopaminergico che origina dal gruppo mesencefalico A10 (area ventralis tegmentalis, AVT) e progetta principalmente nel nucleo accumbens [71]. Questo percorso è parte del circuito di ricompensa. I livelli extracellulari della dopamina, misurati mediante microdialisi in vivo, aumentano il nucleo accumbens durante la copulazione e diminuiscono durante la fase post-eiaculatoria [74]. Le lesioni dell'AVT hanno determinato l'aumento della fase post-eiaculatoria, senza effetti sulle altre fasi [75]. L'infusione di agonisti dei recettori della dopamina nel nucleo accumbens ha influenzato le prestazioni motorie, ma non la motivazione [72, 76], e anche le lesioni di questo nucleo influenzano il comportamento sessuale maschile [77]. Riassumendo, il sistema dopaminergico è profondamente coinvolto nel controllo del comportamento sessuale maschile con i suoi gruppi rostrali [A13 (zona incerta), A15 (area ventrale periventricolare), A10 (AVT) e A9 (substantia nigra)]. I neuroni dopaminergici mesencefalici sono principalmente sotto il controllo di T attraverso ARs o, in misura minore, estradiolo tramite ERß [78, 79]. I neuroni ipotalamici dopaminergici sono principalmente sotto il controllo di ERa [80] e la dopamina può cooperare con il sistema kisspeptin, ma in un modo ancora sconosciuto [81].
Lesioni della MPOA hanno alterato il comportamento sessuale maschile in diverse specie di mammiferi, uccelli, rettili e pesci (82). Pertanto, l'azione della dopamina sul comportamento sessuale maschile è determinata principalmente dalla sua liberazione a livello di MPOA, come dimostrato da numerosi studi che includono l'uso di agonisti e antagonisti dei recettori della dopamina (83). Il rilascio di dopamina all'interno dell'MPOA è regolato dal neurotrasmettitore gassoso NO prodotto attraverso l'azione dell'enzima NO sintasi (NOS) [84]. L'MPOA mostra una grande popolazione sessualmente dimorfica di neuroni NOS positivi [85]; l'espressione di questo enzima dipende da T, attraverso la sua aromatizzazione in estradiolo (86). I neuroni NOS positivi dell'MPOA possono essere regolati direttamente dagli ormoni gonadici, infatti ERa e AR sono presenti in questi neuroni [87]. In accordo, l'orchidectomia produce un aumento del contenuto di dopamina intracellulare accoppiato con una diminuzione del suo rilascio, a causa della mancanza di produzione di NOS mediata dalla diminuzione dei livelli di T [70]. Un certo numero di studi ha determinato che il rilascio di NO nella MPOA è mediato anche dalla segnalazione di glutammato e i recettori del glutammato (N-metil-D-aspartato, NMDA) sono presenti nei neuroni positivi alla NOS (84). Le principali fonti di afferenze glutammatergiche per l'MPOA sono l'amigdala mediale, la BST e il setto laterale [88]; i primi due nuclei fanno parte del percorso olfattivo accessorio che invia informazioni chemosensoriali alla MPOA per regolare il comportamento sessuale maschile [84].


Serotonina e comportamento sessuale maschile


La serotonina (5-HT) è coinvolta nell'inibizione del comportamento sessuale dei ratti. Infatti, studi precedenti comprendenti la deplezione di 5-HT indotta da p-Chlorophenylalanine [89], o lesioni di nuclei di rafe, in cui i corpi di cellule di serotonina sono principalmente raggruppati [90], hanno mostrato una facilitazione del comportamento sessuale, mentre la somministrazione di 5- HT, i suoi precursori o farmaci che stimolano il rilascio di 5-HT inibiscono il comportamento sessuale (per le review vedi [70, 91]). Secondo questa visione, nell'uomo, l'uso di antidepressivi che interferiscono con il sistema serotoninergico (aumentando l'azione della serotonina) come gli SSRI o gli inibitori del trasportatore della serotonina, induce disfunzioni sessuali [45].
La parte dorsale del nucleo del rafe (DRN) sembra essere largamente implicata nell'innervazione delle strutture limbiche e del proencefalo [92]; quindi è stata considerata una regione importante per esplorare il legame tra ormoni gonadici, serotonina e comportamento sessuale. Studi immunoistochimici dettagliati, eseguiti su ratto e topo, hanno dimostrato la presenza di ERa e ERß all'interno dei neuroni serotoninergici DRN di entrambi i sessi, mentre gli ARs sono visibili solo nei neuroni maschili adiacenti agli elementi 5-HT [93]. Nei macachi maschili, gli androgeni (T e DHT) stimolano i neuroni serotoninergici nel DRN in modo aromatasi-indipendente [94]. La distribuzione dei recettori ormonali gonadici nei macachi è simile a quella osservata nei roditori: circa il 40% delle cellule serotoninergiche del DRN contengono ERa o ERß, mentre le ARs sono espresse nei neuroni adiacenti [95]. In conclusione, l'azione della serotonina sul comportamento sessuale è mediata dall'azione degli ormoni gonadici a livello di DRN: l'azione diretta degli estrogeni è mediata dall'espressione di ERa e ERß all'interno dei neuroni 5-HT, mentre gli androgeni agiscono probabilmente tramite i circuiti locali dipendenti dagli androgeni del DRN.


Steroidi neuroattivi


Gli steroidi che agiscono sulla funzione nervosa non sono prodotti solo dalle ghiandole endocrine (gonadi e corteccia surrenale), ma anche dal sistema nervoso (neurosteroidi). Entrambe le serie di steroidi sono incluse nella famiglia degli steroidi neuroattivi (cioè steroidi capaci di interagire con le strutture nervose) [96]. Pertanto, sono importanti modulatori fisiologici della funzione nervosa nel cervello adulto e non solo sono coinvolti nel controllo neuroendocrino della riproduzione [97-99] ma esercitano anche un controllo omeostatico della funzione cerebrale, regolando la plasticità sinaptica [100, 101 ], proteine del citoscheletro e morfologia di neuroni e astrociti [102, 103], neurogenesi adulta [104, 105], processo di mielinizzazione [96, 106, 107] e cognizione [100, 101].
La famiglia degli steroidi neuroattivi comprende pregnenolone (PREG), deidroepiandrosterone (DHEA), progesterone (PROG) e T. È importante sottolineare che PROG e T sono metabolizzati da 5a-R, rispettivamente in diidroprogesterone (DHP) e DHT. In realtà tre isoenzimi 5a-R, definiti come tipo 1, 2 e 3, sono stati identificati nel cervello [108, 109]. DHP e DHT sono poi ulteriormente convertiti dall'azione di 3a- (3a-HSOR) o 3ß-idrossisteroide ossidoreduttasi (3ß-HSOR) in ulteriori metaboliti. In particolare il DHP viene convertito in tetraidroprogesterone (THP) o isopregnanolone mentre il DHT viene convertito in 5a-androstano-3a, 17ß-diolo (3a-diolo) o 5a-androstano-3ß, 17ß-diolo (3ß-diolo). Inoltre, T viene anche convertito in 17ß-estradiolo (17ß-E) dall'azione dell'enzima aromatasi. Questi passaggi enzimatici svolgono un ruolo importante nel meccanismo d'azione degli steroidi neuroattivi, poiché i metaboliti attivi di queste molecole esercitano i loro effetti con una varietà di meccanismi, compresa l'attivazione di recettori steroidei classici, quali PR, AR e ER, o legandosi ai recettori di membrana (cioè i recettori steroidei non classici), come, ad esempio, i recettori γ-aminobutirrico di tipo A (GABA-A) e GABA-B, il recettore del glutammato NMDA, l'acido a-ammino-3-idrossi-5-metile-4-isossazolepropionic (AMPA) e subunità kainato, recettore sigma 1, recettori estrogenici di membrana, recettore 1 estrogeno accoppiato a proteine G, recettori PROG di membrana, recettore progesteronico di membrana componente 1, recettore pregnane X [96, 110-113]. Ad esempio, il primo metabolita di PROG, DHP, interagisce con PR (come suo substrato), ma i successivi metaboliti, THP e isopregnanolone, modulano l'attività del recettore GABA-A [114, 115]. Nel caso dei metaboliti T, il DHT interagisce, come T, con AR, ma i metaboliti successivi, 3a-diolo e 3ß-diolo, agiscono con meccanismi diversi. Il 3a-diolo è un agonista del recettore GABA-A, mentre il 3ß-diolo è un agonista ERß [115, 116]. Il ruolo importante di questi metaboliti 5a-ridotti è suggerito dall'osservazione che i loro livelli sono modificati in diversi modelli sperimentali di disturbi neurodegenerativi e psichiatrici e il loro trattamento esercita importanti effetti neuroprotettivi [107, 117-119]. Pertanto, il blocco dell'enzima 5a-R può avere importanti conseguenze negative per la funzione nervosa. Infatti, come riportato sopra, importanti effetti collaterali sono stati accertati dopo il trattamento con inibitori di questo enzima.


Eziopatogenesi della PFS 


Negli ultimi anni alcune osservazioni hanno cercato di indagare l'eziopatogenesi della PFS. In particolare, abbiamo focalizzato la nostra attenzione sugli steroidi neuroattivi perché (i) sono importanti regolatori chiave delle funzioni nervose, (ii) alcune di queste molecole, come ad esempio THP, isopregnanolone e 3α-diolo sono in grado di modulare i recettori GABA-A e (iii) i livelli alterati nel plasma e nel liquido cerebrospinale (CSF) del GABA e degli steroidi neuroattivi sono associati alla depressione in diversi studi sull'uomo [107, 117-120]. Inoltre, un sottogruppo di pazienti post-finasteride con sintomatologia persistente ha mostrato un declino nel loro consumo di alcol [121]. Questo è molto interessante, perché è ben accertata una relazione tra gli steroidi neuroattivi GABAergici e il consumo di etanolo [122]. Pertanto, in tre diversi studi che valutano tre pazienti [26], sette [27] e quattordici [19] pazienti con PFS, abbiamo valutato i livelli plasmatici e cerebrospinali dei vari steroidi neuroattivi tramite la cromatografia liquida ad alta prestazione-spettrometria di massa. I dati ottenuti indicano che il trattamento con finasteride ha ampie conseguenze sui livelli di queste molecole nel plasma e in particolare nel liquido cerebrospinale [19, 26, 27]. Ad esempio, nel nostro ultimo studio (eseguito in un gruppo più ampio di pazienti, n = 14) abbiamo osservato una diminuzione di PREG, PROG, DHP, DHT e 17β-E e un aumento di DHEA, T e 3α-diolo nel liquido cerebrospinale di pazienti con PFS rispetto ai livelli osservati in pazienti sani [19]. È importante notare che i cambiamenti osservati nell'ultimo studio [19] hanno mostrato piccole differenze rispetto ai precedenti [26, 27]. Questo, insieme alla presenza di una sintomatologia eterogenea, suggerisce che i pazienti con PFS non sono un gruppo patogeno omogeneo. Pertanto, una definizione più chiara del fenotipo clinico dei pazienti con PFS è necessaria per studi futuri al fine di correlare meglio il fenotipo clinico con i cambiamenti negli steroidi neuroattivi. Allo stesso modo, nei ratti maschi esposti a un trattamento cronico con finasteride (cioè 20 giorni) e dopo il suo ritiro (cioè un mese) abbiamo osservato un'alterazione dei livelli di steroidi neuroattivi non solo nel plasma e nel liquido cerebrospinale, ma anche in aree del sistema nervoso centrale come la corteccia cerebrale, il cervelletto e l'ippocampo [123]. È interessante notare che alcuni degli steroidi neuroattivi esaminati sono diversamente alterati nel plasma vs CSF e vs aree cerebrali. Inoltre, queste alterazioni sono diverse a seconda delle specifiche aree del cervello. Inoltre, non solo i livelli di steroidi neuroattivi ma anche l'espressione dei loro recettori, come ad esempio AR e ERs o alcune subunità dei recettori GABA-A, sono alterati in queste condizioni sperimentali. Ad esempio, una sovraregolazione di AR si è verificata nella corteccia cerebrale di ratto sia dopo il trattamento cronico che al momento del ritiro [123]. Ciò è particolarmente interessante, perché una sovraregolazione di questo recettore steroideo si è verificata anche nella prostata di pazienti trattati con finasteride per BPH [124] e nel prepuzio di pazienti con AGA che mostravano effetti collaterali persistenti [125]. Altri fattori, oltre agli steroidi neuroattivi, sono stati proposti per spiegare la patogenesi di questa sindrome come, ad esempio, alterazioni della segnalazione dopaminergica [126]. Infatti, come dimostrato nei modelli animali, il trattamento con finasteride è stato in grado di compromettere la segnalazione della dopamina (cioè, che è coinvolto nella regolazione del desiderio sessuale, come descritto sopra) [127, 128]. Inoltre, è stato proposto che gli effetti collaterali sessuali, almeno durante il trattamento con finasteride, siano correlati al processo di lateralizzazione del cervello, che si verifica prevalentemente nei pazienti destrimani [129, 130]. Inoltre, una preesistente condizione di salute mentale familiare è stata presa in considerazione nei pazienti con PFS. Infatti, come riportato in uno studio recente, più della metà dei 150 pazienti considerati aveva una diagnosi psichiatrica preesistente confermata dal punto di vista medico [131].


Eziopatogenesi della PSSD


I meccanismi patologici alla base della PSSD e i meccanismi che causano la persistenza degli effetti collaterali sessuali negli utilizzatori di SSRI sono ancora quasi sconosciuti, pertanto sono state proposte diverse ipotesi. Uno di essi suggerisce un'origine centrale, collegando l'attività inibitoria serotoninergica sul rilascio di dopamina mesolimbico legato al controllo del comportamento sessuale. Come spiegato prima, la dopamina facilita la motivazione sessuale e il comportamento sessuale [70, 132]. I farmaci SSRI, il cui meccanismo d'azione è l'inibizione della ricaptazione della serotonina, producendo quindi livelli aumentati di questo neurotrasmettitore a livello sinaptico, producono anche desensibilizzazione degli autorecettori della serotonina. Questo, a sua volta, porta ad un aumento del rilascio di serotonina, che rappresenta l'obiettivo per un trattamento antidepressivo. D'altra parte, più serotonina potrebbe implicare più inibizione del rilascio di dopamina, con effetti avversi per la risposta sessuale. Studi di imaging supportano ulteriormente l'ipotesi di un legame tra serotonina e dopamina per spiegare la PSSD. Infatti, la risonanza magnetica funzionale e la tomografia a emissione di positroni hanno riportato che, nel trattamento della depressione, gli SSRI modulano specificamente le regioni del cervello (cioè regioni orbitofrontali, corteccia prefrontale dorsolaterale e striato ventrale) e le reti coinvolte nel comportamento sessuale, contribuendo a spiegare i sintomi negativi associati al trattamento con SSRI (per una review vedi [133]). Inoltre, studiando volontari sani che assumono SSRI per valutare l'attivazione cerebrale in risposta a video clip erotici, rispetto alla popolazione di controllo, Abler e colleghi hanno osservato un'attivazione potenziata della corteccia orbitofrontale, deputata al controllo cognitivo attivo, in soggetti trattati con SSRI [134]. Questo effetto è positivo nel contesto della gestione della depressione, ma può avere un impatto negativo in uno dei circuiti coinvolti nel comportamento sessuale. In generale, hanno osservato che le aree coinvolte nelle diverse fasi del funzionamento sessuale e nel sistema di ricompensa erano influenzate dal trattamento con SSRI [134, 135]. Questi ultimi studi, anche se condotti su soggetti sani, rafforzano il concetto di coinvolgimento di dopamina e serotonina nello sviluppo della disfunzione sessuale sotto farmaci SSRI. Altre ipotesi, tuttavia, sono state proposte. Partendo dall'osservazione che non tutti gli utilizzatori di SSRI sviluppano disfunzioni sessuali, è stata postulata una predisposizione personale, legata a varianti genetiche [136]. Infatti, Perlis e colleghi hanno trovato alcuni polimorfismi genetici nei geni relativi al sistema glutammatergico dei pazienti depressi trattati con citalopram e segnalazione di problemi sessuali, correlati a diminuzione della libido e difficoltà nel raggiungere erezioni e orgasmi [136]. Un'altra possibile spiegazione della sintomatologia potrebbe basarsi sulla neurotossicità della serotonina. Infatti, la 3,4-metilendiossimetamfetamina (ad es. L'ecstasy), che stimola il rilascio di serotonina e ne inibisce la ricaptazione, produce un danno assonale che porta ad alterazioni sessuali persistenti [37]. Inoltre, Safarinejad ha riportato anomalie endocrine nell'asse ipotalamo-ipofisi-testicolo dei pazienti depressi che assumevano SSRI, rispetto ai controlli [137]. È interessante notare che un profilo peggiore è stato trovato in pazienti depressi che segnalano problemi sessuali rispetto ai pazienti che non li hanno segnalati [137]. Inoltre, potrebbero essere proposte altre disfunzioni endocrine. Ad esempio, l'iperprolattinemia [137] è stata osservata dopo l'uso di SSRI e ciò potrebbe portare a problemi sessuali. Inoltre, studi in vitro dimostrano che gli SSRI possono inibire il rilascio di dopamina attraverso azioni sia di serotonina che indipendenti, quindi a sua volta promuovendo la secrezione di prolattina [138]. Oltre a queste considerazioni, la grande sfida nella comprensione delle condizioni della PSSD è legata alla sua persistenza. A tale riguardo, sono stati proposti meccanismi epigenetici [139]. Livelli alterati di deacetilasi istoniche sono stati rilevati in diverse aree del cervello deputate al controllo della cognizione e del comportamento sessuale [139]. Queste alterazioni, a loro volta, producono una sottoregolazione persistente del recettore 5-HT di tipo 1A, che è stata collegata alla regolazione della motivazione sessuale [140].


Conclusioni e prospettive



Come riportato nella presente review, una disfunzione sessuale persistente è una caratteristica condivisa da PFS e PSSD. Questo aspetto comune potrebbe essere casuale o piuttosto essere determinato da meccanismi comuni che, una volta rilevati, potrebbero essere utili per comprendere la fisiopatologia e possibilmente progettare strategie terapeutiche per queste condizioni. In particolare, come descritto sopra, gli steroidi neuroattivi, la serotonina e la dopamina sono variabilmente interconnessi con PSSD e PFS (Figura 5). Infatti, la dopamina è il neurotrasmettitore coinvolto nei principali percorsi del comportamento sessuale, come la motivazione sessuale, l'erezione e l'eiaculazione, la ricompensa e le funzioni motorie. La dopamina è sotto il tono inibitorio della serotonina, mentre gli steroidi neuroattivi integrano, tra gli altri, gli stimoli periferici e centrali per controllare i circuiti della dopamina.
Il ruolo esercitato da questi tre segnali (cioè steroidi neuroattivi, serotonina e dopamina) in PFS e PSSD è stato parzialmente considerato finora. In effetti, nel caso della PFS, sono stati valutati solo steroidi neuroattivi nei pazienti [19, 26, 27] e nel modello animale [123]. Dati fino ad ora ottenuti indicano che i livelli di steroidi neuroattivi sono influenzati sia in periferia (cioè, plasma e CSF) e nel cervello. Tuttavia, se questo deficit è dovuto alla steroidogenesi periferica e / o alla neurosteroidogenesi non è ancora stato rivelato. Inoltre, mentre la segnalazione di serotonina non è mai stata considerata, è stata proposta un'alterazione delle vie dopaminergiche [126]. Tuttavia, se questa menomazione si verifica ancora dopo l'interruzione della finasteride (cioè, nella condizione PFS) non è ancora chiaro. Inoltre, la modulazione del rilascio di dopamina e serotonina dopo il trattamento con steroidi neuroattivi o l'alterazione della produzione di steroidi periferici (cioè gonadectomia) è stata dimostrata in diversi modelli sperimentali [141]. Questi effetti sono specifici per lo steroide e la regione del cervello considerati. Tuttavia, come le perturbazioni nella neurosteroidogenesi che si verificano nella PFS potrebbero influenzare la serotonina o le reti di dopamina che controllano il comportamento sessuale devono ancora essere valutate.
Come accennato in precedenza, la PSSD è una condizione che si verifica dopo un intervento farmacologico, su un substrato di disturbo dell'umore preesistente. È stata proposta l'associazione tra depressione, SSRI e disfunzione sessuale. Per esempio, l'aumento del tono serotoninergico dovuto ai farmaci SSRI dovrebbe inibire l'attivazione dopaminergica delle funzioni sessuali, portando a problemi sessuali. Inoltre, potrebbe essere ipotizzato un coinvolgimento della segnalazione steroidea neuroattiva. Depressione, ansia, schizofrenia e altre malattie mentali presentano livelli compromessi di steroidi neuroattivi nel plasma e nel liquido cerebrospinale di pazienti, così come nelle aree cerebrali di modelli sperimentali [142]. Inoltre, gli interventi farmacologici di successo (come con gli SSRI) sono in grado di migliorare i livelli steroidei neuroattivi [143], suggerendo un legame anche tra gli SSRI e la neurosteroidogenesi. Tuttavia, la valutazione dei livelli di steroidi neuroattivi nel plasma e / o nel liquido cerebrospinale dei pazienti con PSSD o nelle regioni cerebrali di un modello animale che mima questa condizione clinica non sono state ancora eseguite. In accordo con un possibile ruolo della steroidogenesi periferica, Safarinejad ha riferito che le gonadotropine plasmatiche (ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante) e i livelli T erano significativamente diminuiti nei pazienti depressi trattati con SSRI che segnalavano disfunzioni sessuali rispetto ai pazienti depressi trattati con SSRI che non riferivano questa sintomatologia [ 137]. Questi risultati indicano che la produzione di ormoni steroidei e il controllo dell'asse HPG potrebbero essere compromessi durante il trattamento con SSRI. Pertanto, questa possibilità potrebbe essere proposta anche per i pazienti con PSSD. A tale scopo, studi futuri dovrebbero essere indirizzati a valutare il ruolo della steroidogenesi periferica, della neurosteroidogenesi e della loro interazione con le vie dopaminergiche. Infine, la scoperta che sia la PFS che la PSSD, e di conseguenza la disfunzione sessuale persistente osservata, si sono verificati solo in un numero limitato di pazienti può suggerire possibili meccanismi epigenetici. Questa ipotesi è stata scarsamente considerata finora, pertanto gli esperimenti futuri dovrebbero essere affrontati per esplorare questi importanti aspetti sulla sintesi e segnalazione di steroidi neuroattivi, dopamina e serotonina. In conclusione, la sintomatologia sessuale negativa riferita dai pazienti con PFS e PSSD potrebbe avere meccanismi simili basati su un alterato crossover tra i percorsi steroidi dopaminergici, serotoninergici e neuroattivi (Fig. 5). Tuttavia, per supportare pienamente questa ipotesi, studi più dettagliati dovrebbero essere eseguiti in pazienti con PFS e PSSD e nei relativi modelli sperimentali.

Ringraziamenti Gli autori desiderano ringraziare Andrea R. per l'aiuto nella raccolta dei dati dei pazienti con PSSD. 
Finanziamento Ringraziamo la Fondazione Post-Finasteride per il supporto finanziario a R.C.M. 
Contributi degli autori Tutti gli autori hanno contribuito allo sviluppo, analisi e stesura di questo articolo. 
Conformità agli standard etici 
Conflitto di interessi Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.


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