Disfunzioni sessuali durature dopo il trattamento: 300 casi (2018)
Test completo tradotto in italiano da: Disfunzionisessualipostssri.blogspot.com
Articolo originale consultabile: https://rxisk.org/wp-content/uploads/2018/06/JRS744-2.pdf
Autori: Healy, David (a); * | Le Noury, Joanna (a) | Mangin, Derelie (b)
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Disfunzioni sessuali durature dopo il trattamento con antidepressivi, inibitori della 5α-reduttasi e isotretinoina: 300 casi.
[ Enduring sexual dysfunction after treatment with antidepressants, 5α-reductase inhibitors and isotretinoin: 300 cases ] DOI: 10.3233 / JRS-180744Autori: Healy, David (a); * | Le Noury, Joanna (a) | Mangin, Derelie (b)
(a) Dipartimento di Medicina Psicologica del Galles del Nord, Bangor, Galles, Regno Unito
(b) David Braley e Nancy Gordon Chair of Family Medicine, Dipartimento di Medicina di Famiglia, McMaster University, ON, Canada
Corrispondenza: [*] Indirizzo per la corrispondenza: David Healy, MD FRCPsych, Dipartimento di Medicina Psicologica del Galles del Nord, Bangor, Galles LL57 2PW, Regno Unito. Tel .: +44 1248 384453; Fax: +44 1248 371397; E-mail: david.healy54@gmail.com.
Pubblicato da: International Journal of Risk & Safety in Medicine, vol. Preprint, no. Preprint, pp. 1-10, 2018
Ricevuto il 22 agosto 2017 | Accettato il 22 dicembre 2017 | Pubblicato: 1 maggio 2018
OBBIETTIVO:
Per indagare i rapporti clinici di disfunzione sessuale post-SSRI (PSSD), sindrome post-finasteride (PFS) e disfunzione sessuale persistente post-isotretinoina.
METODI:
I dati di RxISK.org, un sito Web globale di segnalazione degli eventi avversi, sono stati utilizzati per stabilire le caratteristiche cliniche, i dettagli demografici e le traiettorie cliniche delle sindromi di difficoltà sessuali persistenti in seguito a tre modalità di trattamento superficialmente differenti.
RISULTATI
Riportiamo 300 casi di disfunzione sessuale duratura da 37 paesi in seguito a 14 diversi farmaci comprendenti gli antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina, gli inibitori della 5α-riduttasi e l'isotretinoina. Mentre le segnalazioni di alcuni problemi erano esclusiva degli antidepressivi, come l'insorgenza di eiaculazione precoce e disturbo dell'eccitazione genitale persistente (PGAD), c'era anche una significativa sovrapposizione nel profilo dei sintomi tra i gruppi di farmaci, con caratteristiche comuni tra cui l'anestesia genitale, orgasmo debole o senza piacere, perdita di libido e impotenza. Le conseguenze secondarie includevano la disgregazione della relazione e la qualità della vita compromessa.
CONCLUSIONI
Questi dati indicano una sindrome o sindromi insorte con l'utilizzo di farmaci che comprendono una serie di disturbi alla funzione sessuale. Studi più dettagliati richiederanno sviluppi nei sistemi di codifica che riconoscono le condizioni. Un'ulteriore esplorazione di queste sindromi sessuali tardive può portare a una maggiore comprensione delle sindromi tardive in generale.
I farmaci che inibiscono la ricaptazione della serotonina, inclusi gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), gli inibitori del reuptake della serotonina e norepinefrina (SNRI) e gli antidepressivi triciclici inibitori della ricaptazione della serotonina, come indicato nei loro foglietti illustrativi, influenzano quasi invariabilmente il funzionamento sessuale e lo fanno dopo una prima dose. Gli inibitori della 5α-reduttasi, la finasteride e la dutasteride, secondo le loro etichette, comunemente (5-9%) hanno effetti acuti sul funzionamento sessuale. L'isotretinoina ha anche effetti acuti sul funzionamento sessuale [1], ma la frequenza di questo cambiamento è sconosciuta e non è menzionata nell'etichetta del farmaco.
Le prime segnalazioni di effetti collaterali sessuali duraturi degli inibitori della ricaptazione della serotonina sono comparse nel 2006 con ulteriori segnalazioni e la successiva designazione di questi effetti come disfunzione sessuale post-SSRI (PSSD) [2-8]. Dal 2011, le informazioni sul foglio illustrativo degli Stati Uniti per il Prozac (fluoxetina) hanno avvertito che "i sintomi della disfunzione sessuale occasionalmente persistono dopo l'interruzione del trattamento con fluoxetina" [9]. La quinta edizione del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM-5), pubblicata nel 2013, afferma che "In alcuni casi, la disfunzione sessuale indotta da inibitore della ricaptazione della serotonina può persistere dopo l'interruzione dell'agente" [10].
La finasteride è stata autorizzata per la calvizie maschile nel 1997. Le prime segnalazioni di effetti collaterali sessuali duraturi sono apparse nel 2011 con ulteriori relazioni e una successiva designazione della condizione come sindrome post-finasteride (PFS) [11-13]. Nel 2011, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha aggiornato le informazioni sul prodotto per Proscar e Propecia, per avvertire della disfunzione erettile dopo l'interruzione del trattamento. Nel 2012, questo è stato ampliato per includere una diminuzione della libido che continua dopo la sospensione di Proscar, e disturbi della libido, disturbi dell'eiaculazione e disturbi dell'orgasmo che continuano dopo la sospensione di Propecia. È stato aggiunto un avvertimento ad entrambi i farmaci che descrivono rapporti di infertilità maschile e / o scarsa qualità dello sperma che migliora dopo la sospensione del farmaco [14].
Una relazione del 1994 sul disturbo eiaculatorio causato da isotretinoina ha rilevato che Roche aveva ricevuto più di 150 segnalazioni di disfunzione sessuale maschile sin dal suo lancio nel 1983, compresi 32 disturbi di potenza e due rapporti di insufficienza eiaculatoria [1]. Rapporti pubblicati di disfunzioni sessuali persistenti dopo il trattamento datano al 2014 dagli autori attuali [7], e successivamente da Lareb, il Centro di farmacovigilanza dei Paesi Bassi, che ha riportato tre pazienti che non avevano recuperato o i cui sintomi non erano completamente risolti dopo l'arresto [15]. Health Canada ha raccomandato che le informazioni sul farmaco per tutti i prodotti contenenti isotretinoina dovessero elencare la disfunzione erettile come un effetto collaterale del trattamento, senza fornire alcuna indicazione su quanti ne sono affetti o sul problema della disfunzione sessuale post-trattamento [16].
La ricerca su queste sindromi è stata ostacolata dal fatto che i sistemi di codifica, come il Dizionario medico per le attività regolatorie (MedDRA), non le riconoscono ancora, e la possibilità che queste condizioni si verifichino non era nota quando gli studi clinici di questi farmaci sono stati intrapresi. I regolatori possono avere rapporti coerenti con questi effetti, ma in assenza di un codice concordato, è improbabile che le relazioni siano coerenti con le sindromi che possono essere ricercate. Mentre PSSD e PFS sono state nominate nella letteratura clinica, la disfunzione sessuale post-retinoide (PRSD) non lo è stata.
RxISK.org è un sito indipendente sulla sicurezza dei farmaci istituito dagli autori e colleghi, che offre una struttura di segnalazione degli eventi avversi che ha iniziato a raccogliere dati su tutti i farmaci e tutti gli eventi avversi nel 2012. Dal 2013, il sito ha pubblicato una serie di articoli sulla disfunzione sessuale in seguito all'uso di SSRI / SNRI, finasteride e isotretinoina, e questo probabilmente ha incoraggiato la segnalazione di questi problemi.
Il sito web pone agli intervistati una serie di domande strutturate per stabilire la loro età, sesso, paese di origine, consumo di farmaci, anamnesi e altre informazioni sanitarie rilevanti (ad esempio fumo, gravidanza, uso di alcol) insieme a dettagli clinici. Questo è seguito da una valutazione di causalità basata sull'algoritmo di Naranjo per determinare se un farmaco indicizzato è responsabile dell'evento. Un punteggio di 0-4 indica che sono necessarie maggiori informazioni, 5-8 indica un probabile legame tra farmaco ed effetto collaterale, e 9+ denota una forte possibilità di un legame tra farmaco ed effetto collaterale. Il Naranjo e altri algoritmi non sono adattati al punteggio degli effetti derivanti da farmaci e il punteggio riportato qui è probabilmente sottostimato di conseguenza.
Infine, agli intervistati viene chiesto di valutare e descrivere l'impatto del problema su vari aspetti della loro vita, ad es. attività fisiche, mentali, lavorative e sociali.
Un totale di 3033 segnalazioni di eventi avversi sono state ricevute dal 17 giugno 2012 al 17 dicembre 2015 e dal 26 aprile 2016 al 21 agosto 2017. C'è una lacuna in questa linea temporale poiché l'impianto di segnalazione non era disponibile per un periodo prolungato a causa della manutenzione del sito web.
Il database è stato cercato per le segnalazioni di disfunzioni sessuali post-trattamento relative agli inibitori della ricaptazione della serotonina, agli inibitori della 5α-riduttasi e all'isotretinoina. I casi sono stati quindi eliminati per vari motivi: descrizioni poco convincenti del problema (n = 2), voci duplicate (n = 5), possibile coinvolgimento di fattori confondenti (n = 10), ambiguità (n = 14) e quelli che non offrono dettagli sufficienti per contribuire alla delineazione di una sindrome (n = 20) ad es. rapporti che hanno semplicemente offerto la perdita della libido come conseguenza del trattamento.
Non inclusi in questo studio ci sono otto segnalazioni di disfunzioni sessuali durature legate agli antipsicotici e agli inibitori del reuptake delle catecolamine. Queste sono cause accertate di disfunzione erettile e perdita di libido ma non sono collegate all'anestesia genitale, e non è chiaro dai nostri rapporti se esiste una sindrome duratura che può essere attribuita all'uso di questi agenti.
Una ripartizione dei 300 casi di disfunzione sessuale persistente post-trattamento riferita a RxISK è riportata nella Tabella 1.
Tabella 1
Trattamenti legati a una disfunzione sessuale duratura
I punteggi di causalità media erano 8,9 per gli inibitori della ricaptazione della serotonina, 8,8 per gli inibitori della 5α-riduttasi e 8,5 per l'isotretinoina.
Sono state ricevute segnalazioni da un totale di 37 paesi in sei continenti: Europa (n = 137), Nord America (n = 126), Oceania (n = 15), Asia (n = 14), Sud America (n = 6) e Africa (n = 2).
I dati relativi all'età sono stati forniti da 295 soggetti, compresi tra 15 e 66 anni (Tabella 2). In 16 casi, l'insorgenza della malattia è stata riportata al di sotto dei 18 anni.
Tabella 2
Età dei soggetti
Per 226 soggetti, c'erano indicatori sulla durata del trattamento. Questi andavano da una singola dose a oltre 16 anni. Diciannove soggetti hanno riferito di essere sottoposti a trattamento per meno di due settimane con inibitori della ricaptazione della serotonina (n = 15), inibitori della 5α-riduttasi (n = 3) o isotretinoina (n = 1).
Le tabelle 3a e 3b analizzano le caratteristiche riportate singolarmente per genere.
Diciassette soggetti all'interno del gruppo inibitore della ricaptazione della serotonina hanno riferito di aver sviluppato l'eiaculazione precoce. C'è un caso clinico precedente in letteratura in cui il soggetto ha sviluppato l'eiaculazione precoce 4-5 giorni dopo l'interruzione di citalopram, che è persistito per diverse settimane, risolta dopo la reintroduzione di citalopram e riapparsa dopo ulteriori interruzioni [17].
Sono stati segnalati sei casi di disturbo dell'eccitazione genitale persistente (PGAD). Questa sindrome comporta un inarrestabile senso di eccitazione e disagio nei genitali, ma senza alcun sentimento di desiderio di accompagnamento. Queste segnalazioni riguardavano inibitori del reuptake della serotonina che erano stati precedentemente implicati come una delle cause di PGAD [18-20].
Sedici intervistati hanno inviato dettagli sulla diminuzione del testosterone. PSSD e PFS possono a volte risultare in un basso livello di testosterone; questo può essere una conseguenza della condizione piuttosto che della causa. Il trattamento con testosterone non è stato segnalato a beneficio di queste sindromi.
Cinque soggetti hanno riferito che il glande rimaneva flaccido quando l'asta era eretta. Quattro sono correlati agli inibitori del reuptake della serotonina e uno all'isotretinoina.
C'erano due rapporti che coinvolgono SSRI che descrivono un inizio della curvatura del pene. Questo problema non è associato agli SSRI. È difficile sapere se è correlato al trattamento o incidentale.
Sei soggetti hanno riportato una riduzione della sensibilità al capezzolo. Altri 15 soggetti hanno descritto una sensazione ridotta attraverso altre parti del corpo, in alcuni casi coinvolgendo la maggior parte o tutto il corpo. Un precedente articolo in letteratura descriveva un soggetto maschile che sviluppava una grave insensibilità tattile del suo torace e dell'addome oltre al torpore del torace dopo aver usato il citalopram; e una femmina che ha sperimentato una riduzione della sensibilità genitale e dei capezzoli con la fluoxetina, risoltasi solo in parte dopo la sospensione del farmaco [3].
In molti casi la disfunzione sessuale appariva o peggiorava significativamente quando il trattamento veniva interrotto. Ci sono stati 41 (18,6%) segnalazioni per gli inibitori della ricaptazione della serotonina, 9 (16,7%) per l'isotretinoina e 7 (28,0%) per gli inibitori della 5α-riduttasi. Tre soggetti su SSRI hanno riportato una perdita crescente di funzione sessuale mentre la dose veniva ridotta. Per tutti e tre i gruppi di farmaco ci sono state segnalazioni di disfunzione profonda che compare entro pochi giorni dall'arresto. Questo ha somiglianze con la discinesia tardiva indotta da antipsicotici che può comparire durante il trattamento e rimanere in seguito, o apparire solo quando il farmaco viene interrotto.
La finasteride e l'isotretinoina vengono di solito interrotte bruscamente mentre gli antidepressivi sono spesso scalati per settimane o mesi a causa di una sindrome da astinenza. Allo stato attuale, sembra che la PSSD sia ugualmente probabile dopo l'interruzione brusca o graduale di uno SSRI o SNRI.
Ci sono stati rapporti coerenti che la condizione ha reso difficile o impossibile impegnarsi in normali relazioni sentimentali, con 25 segnalazioni che la condizione aveva portato alla rottura di una relazione, tra cui nove matrimoni. Novanta soggetti hanno riferito che il loro lavoro era stato colpito, tra cui 12 che avevano perso il lavoro.
Diciassette soggetti hanno riferito di avere la sindrome da almeno 10 anni dall'interruzione del trattamento con isotretinoina (n = 8), inibitori del reuptake della serotonina (n = 8) o finasteride (n = 1). Di questi, cinque soggetti hanno riferito che erano passati più di 20 anni dall'arresto dell'isotretinoina (n = 4) o della fluoxetina (n = 1).
I soggetti hanno anche riportato affaticamento (9%), debolezza muscolare (3%) e problemi cognitivi tra cui nebbia nel cervello (19%) e disturbi della memoria (11%). Questi erano peggiori con Finasteride. I sintomi cognitivi sembrano essere un problema meta-cognitivo in quanto i test raramente rivelano deficit su quelli che sono le prove della funzione cognitiva di ordine superiore. Altri farmaci come le statine sono collegati a difficoltà comparabili.
La capacità degli inibitori del reuptake della serotonina di ridurre la sensazione genitale è ben nota. Quasi tutti quelli che ne prendono uno sperimenteranno un certo grado di intorpidimento genitale, spesso entro 30 minuti dall'assunzione della prima dose. Nessuno dei molti pazienti con PSSD che ci hanno contattato direttamente non ha avuto l'anestesia genitale, ma non tutti lo hanno segnalato in questa serie.
Questo intorpidimento è paragonabile all'effetto di anestetici locali come la lidocaina e supporta sia l'uso di SSRI e sia degli anestetici locali nella gestione dell'eiaculazione precoce. Due studi hanno catturato questo effetto sui test neurofisiologici. Uno studio ha esaminato l'efficacia della clomipramina come possibile trattamento per l'eiaculazione precoce [21]. Lo studio ha rilevato che il farmaco aumenta la latenza eiaculatoria e aumenta la soglia sensoriale del pene da 24,4 V prima del trattamento a 30,2 V (24%) alla fine di 30 giorni. Un secondo studio che ha coinvolto la fluoxetina ha rilevato un aumento della soglia sensoriale del pene dal pre-trattamento da 4,9 mA a 6,1 mA (24%) dopo un mese [22].
Questo effetto può persistere dopo l'interruzione del trattamento. Uno degli autori aveva una paziente che aveva sviluppato intorpidimento genitale persistente dopo citalopram, che ricorse alla raschiatura della vulva con una spazzola per capelli a setole dure nel tentativo di indurre qualche stimolazione, ma senza successo. Waldinger et al. hanno riferito di un soggetto con anestesia peniena in seguito all'uso di paroxetina, il cui pene era insensibile all'effetto di Tiger Balm [8].
Nei casi di disfunzione persistente, la finasteride e l'isotretinoina sembrano indurre effetti genitali paragonabili a quelli riscontrati con gli inibitori della ricaptazione della serotonina. Tuttavia, la finasteride e l'isotretinoina non causano di routine l'anestesia genitale ad esordio acuto di cui i pazienti di cui abbiamo parlato sono a conoscenza. In questa serie, il torpore a volte si sviluppa durante il trattamento con finasteride o isotretinoina e occasionalmente sembra averlo fatto poco dopo l'inizio, ma più spesso questa caratteristica è diventata evidente durante il trattamento successivo o dopo l'interruzione del farmaco.
L'orgasmo non piacevole o debole è anche comune ai tre gruppi di trattamento. Questo è vissuto come una riduzione o perdita di sensazione piacevole, così che l'orgasmo diventa un insieme di contrazioni muscolari ritmiche con poca sensazione di accompagnamento. Queste contrazioni muscolari possono anche essere più deboli del normale e possono essere notate nei soggetti maschi come forza eiaculatoria ridotta.
Su uno sfondo di anestesia genitale e orgasmo piacevole, una perdita di libido e lo sviluppo di disfunzioni non è sorprendente e può riflettere effetti secondari, anche se la perdita di libido è il sintomo più comunemente riportato qui nelle donne, e la seconda caratteristica più segnalata nei soggetti maschili. Questa perdita si verifica in caso di trattamento acuto con SSRI e SNRI, ma si sviluppa dopo l'anestesia.
Uno studio che ha esaminato le registrazioni elettroniche di pazienti a cui è stata prescritta finasteride ha rilevato che su 4284 uomini di età compresa tra 16 e 42 anni senza alcuna precedente disfunzione sessuale, 34 (0,8%) presentavano una disfunzione erettile persistente con una durata media di 1534 giorni (4,2 anni) dopo l'interruzione del farmaco [23]. Ha anche scoperto che i giovani con più di 205 giorni di esposizione a finasteride avevano un rischio 4,9 volte più elevato di disfunzione erettile persistente rispetto agli uomini con esposizione più breve.
In termini di inibitori della ricaptazione della serotonina, la frequenza con cui si verifica la PSSD è sconosciuta. Diversi fattori potrebbero contribuire a una sottostima della condizione. Questi includono il disagio del paziente nel trattare di preoccupazioni sessuali con il proprio medico, così come il disagio medico nell'indagare sulla risoluzione degli effetti collaterali sessuali una volta che il trattamento è terminato. Mentre né l'anestesia genitale né l'orgasmo senza piacere sono caratteristiche della depressione o dell'ansia [4], e i pazienti in genere hanno un normale funzionamento prima di iniziare un antidepressivo, i medici sembrano inadempienti nell'attribuire i problemi che un paziente ha dopo il trattamento alle manifestazioni di una diatesi nervosa di fondo.
Non è noto quante persone riescano a riguadagnare completamente la loro originale sensazione genitale, la libido e altri domini del funzionamento sessuale dopo aver usato un inibitore della ricaptazione della serotonina. Gli studi che hanno incluso un follow-up di sei mesi dopo l'interruzione del farmaco hanno trovato evidenza di cambiamenti duraturi della funzione sessuale [24-26]. Bahrick [4] ha evidenziato i risultati di uno studio in cui il 55% dei soggetti aveva ancora disfunzioni sessuali sei mesi dopo il passaggio da uno SSRI ad amminaptina, rispetto al 4% che erano trattati esclusivamente con amineptina, un farmaco senza azione sul sistema della serotonina [27].
Il fatto che a volte i sintomi possano comparire solo quando il farmaco viene interrotto o che i soggetti riconoscano solo di avere un problema persistente a quel punto aumenta senza dubbio la difficoltà nel riconoscere un legame.
I meccanismi fisiologici alla base dell'anestesia genitale e della disfunzione persistente, come si vede in questi rapporti, devono ancora essere capiti. Non è chiaro se il problema sia neurologico o endocrinologico o se l'anestesia genitale si manifesti a livello centrale o periferico.
I roditori trattati con fluoxetina sono risultati avere desensibilizzazione prolungata dei recettori 5-HT1A dopo la rimozione del farmaco [28]. In un altro studio, è stato dimostrato che un antagonista 5-HT1A è in grado di invertire e prevenire la disfunzione sessuale nei roditori ai quali viene somministrata fluoxetina [29]. Tuttavia, chi soffre di PSSD attraverso i forum di supporto online ha provato e riportato gli effetti di tutte le combinazioni di medicinali che agiscono sui sistemi di serotonina e dopamina e medicinali noti per migliorare la funzione come il sildenafil, ma senza benefici. Il problema è di nuovo simile alla discinesia tardiva a questo riguardo, in quanto le contro manipolazioni dei sistemi su cui agiscono gli agenti scatenanti non sembrano porre rimedio al problema.
Per quanto riguarda gli effetti periferici, l'amitriptilina, un potente inibitore della ricaptazione della serotonina può causare la degenerazione delle fibre nervose periferiche [30]. Nei pazienti con PFS, i soggetti con disfunzione erettile grave, in contrapposizione a lieve-moderata, hanno mostrato evidenza di neuropatia periferica del nervo pudendo [31]. La valutazione immunoistochimica del recettore degli androgeni nel prepuzio umano ha rivelato differenze tra pazienti PFS e controlli sani che non avevano mai assunto la finasteride [32].
Nel caso di Tiger Balm menzionato prima, il paziente ha riferito di aver acquisito un piccolo grado di sensibilità dopo aver subito un trattamento con irradiazione laser a bassa potenza, sebbene questo miglioramento non si estendesse a nessun aspetto della risposta sessuale. È stato ipotizzato che gli SSRI possano indurre disturbi dei canali ionici del potenziale transitorio (TRP) [8]. Gli antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina hanno tutti effetti sulle correnti di sodio e su altri canali ionici, aumentando la possibilità che effetti duraturi derivino da questa fonte piuttosto che dai recettori convenzionali.
Nei pazienti con PFS sono state riportate anormalità nel livello del liquido cerebrospinale e nei livelli plasmatici di steroidi neuroattivi [31]. Cambiamenti persistenti agli steroidi neuroattivi sono stati osservati anche nel cervello dei roditori dopo il ritiro della finasteride [33]. Studi simili non sono stati condotti per gli inibitori della ricaptazione della serotonina, ma è stato dimostrato che questi farmaci hanno effetti sugli steroidi sessuali [34]. Gli inibitori della ricaptazione della serotonina hanno anche dimostrato di produrre una serie di effetti che tipicamente sarebbero associati al sistema endocrino, tra cui squilibrio ormonale, ingrossamento della mammella e problemi riproduttivi, tra cui riduzione del numero di spermatozoi e della loro funzionalità [35, 36].
Infine, è stata pubblicata una relazione preliminare sulla funzione anormale nelle aree cerebrali legate all'eccitazione sessuale nelle scansioni di fMRI di pazienti PFS che osservano stimoli erotici [37].
È difficile sapere quale di queste caratteristiche neurologiche fisiologiche, endocrine o centrali siano primarie e quali secondarie. Per quanto riguarda l'analisi delle sindromi sessuali tardive, queste condizioni necessitano di essere codificate e classificate in modo da essere registrate nei database e nei trials. È necessaria anche una revisione degli algoritmi di causalità per accogliere gli effetti derivanti da farmaco in quanto algoritmi come l'algoritmo di Naranjo funzionano bene per problemi che si verificano in caso di esposizione acuta al trattamento o dopo che il trattamento è stato interrotto, ma non per problemi che possono insorgere durante il trattamento e continuano in seguito.
Un passo successivo comporterà un approccio sistematico ai gruppi di pazienti con serie strutturate di sintomi per stabilire se esiste una singola sindrome qui. I problemi legati alla PFS e alla PSSD hanno stimolato la formazione di vigorose comunità online. All'interno della comunità PFS ci si è concentrati sui neurosteroidi e questo potrebbe sostenere le percezioni dell'atrofia testicolare e del pene sulla finasteride, che sono riportate in misura minore sugli inibitori della ricaptazione della serotonina e sull'isotretinoina. Fattori come questo possono oscurare le caratteristiche comuni delle sindromi innescate da agenti diversi. Le interviste strutturate apparirebbero il modo migliore per esplorare ulteriormente.
Vi è la necessità di esplorare le precedenti storie di trattamento in modo più dettagliato. Un certo numero di antibiotici legati alla tetraciclina, per esempio, può causare disfunzioni sessuali acute e potrebbe contribuire al quadro clinico visto qui, ma pochi dei nostri reporter lo sapranno o penseranno di segnalarlo.
Esplorare queste sindromi sessuali tardive a sua volta potrebbe aiutare a spiegare le basi fisiologiche per le sindromi tardive in generale e puntare ad altre sindromi attualmente non riconosciute. Viceversa, la ricerca precedente sulla discinesia tardiva potrebbe utilmente essere applicata alle sindromi riportate qui.
Oltre alle necessità cliniche e alle opportunità di ricerca, queste sindromi sollevano questioni filosofiche. La risposta clinica e di ricerca iniziale più comune è quella di pensare alla funzione cerebrale. È ugualmente possibile che i problemi sorgano perifericamente, coerentemente con la teoria di James-Lange delle emozioni che vede gli stati affettivi che sorgono dalla periferia e più del nostro funzionamento cognitivo come derivante dal corpo di quanto è normalmente supposto.
Per quanto queste possibilità siano affascinanti, le priorità cliniche sono quelle di sensibilizzare su questi sintomi pazienti e professionisti e di trovare trattamenti per una serie debilitante di condizioni che possono avere un profondo impatto sulla qualità della vita.
Conflitto d'interesse
Tutti e tre gli autori sono collegati a RxISK.org. Nessuno ha alcuna consulenza o altri collegamenti a gruppi con un interesse per questi risultati.
Finanziamento
Questa ricerca non ha ricevuto alcuna sovvenzione specifica da alcuna agenzia di finanziamento nei settori pubblico, commerciale o no-profit.
RIFERIMENTI:
[1] Coleman R , MacDonald D . Effects of isotretinoin on male reproductive system. Lancet. (1994) ;344: (8916):198.
[2] Bolton JM , Sareen J , Reiss JP . Genital anaesthesia persisting six years after sertraline discontinuation. J Sex Marital Ther. (2006) ;32: (4):327–30.
[3] Csoka AB , Shipko S . Persistent sexual side effects after SSRI discontinuation. Psychother Psychosom. (2006) ;75: (3):187–8.
[4] Bahrick AS . Post SSRI sexual dysfunction. American Society for the Advancement of Pharmacotherapy Tablet. (2006) ;7: (3):2–3, 10-11.
[5] Kauffman RP , Murdock A . Prolonged post-treatment genital anesthesia and sexual dysfunction following discontinuation of citalopram and the atypical antidepressant nefazodone. The Open Women’ Health Journal. (2007) ;1: :1–3.
[6] Lareb, Netherlands Pharmacovigilance Center. SSRIs and persistent sexual dysfunction [Internet]. 2012. Available from: http://databankws.lareb.nl/Downloads/KWB_2012_3_SSRI.pdf. Accessed 2017 June 1.
[7] Hogan C , Le Noury J , Healy D , Mangin D . One hundred and twenty cases of enduring sexual dysfunction following treatment. Int J Risk Saf Med. (2014) ;26: (2):109–16.
[8] Waldinger MD , van Coevorden RS , Schweitzer DH , Georgiadis J . Penile anesthesia in Post SSRI Sexual Dysfunction (PSSD) responds to low-power laser irradiation: A case study and hypothesis about the role of transient receptor potential (TRP) ion channels. Eur J Pharmacol. (2015) ;753: :263–8.
[9] Lilly. US Prozac product information, p. 14 [Internet]. Available from: http://pi.lilly.com/us/prozac.pdf. Accessed 2017 May 14.
[10] American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed. Arlington, VA: American Psychiatric Association; (2013) . p. 449.
[11] Irwig MS , Kolukula S . Persistent sexual side effects of finasteride for male pattern hair loss. J Sex Med. (2011) ;8: (6):1747–53.
[12] Irwig M . Persistent sexual side effects of finasteride: Could they be permanent? J Sex Med. (2012) ;9: (11):2927–32.
[13] Melcangi RC , Caruso D , Abbiati F , Giatti S , Calabrese D , Piazza F , Cavaletti G . Neuroactive steroid levels are modified in cerebrospinal fluid and plasma of post-finasteride patients showing persistent sexual side effects and anxious/depressive symptomatology. J Sex Med. (2013) ;10: (10):2598–603.
[14] FDA. Questions and Answers: Finasteride Label Changes [Internet]. Available from: https://wayback.archiveit.org/7993/20170723090425/https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/ucm299754.htm. Accessed 2018 February 19.
[15] Lareb, Netherlands Pharmacovigilance Center. Isotretinoin and erectile dysfunction [Internet]. 2015. Available from: https://databankws.lareb.nl/Downloads/KWB_2015_2_isotr.pdf. Accessed 2017 May 14.
[16] Health Canada. Summary Safety Review - Oral Retinoid Products - Assessing the Potential Risk of Impotence (erectile dysfunction) [Internet]. Available from: https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/safety-reviews/summary-safety-review-oral-retinoid-products-assessing-potential-risk-erectile-dysfunction.html. Accessed 2017 May 2.
[17] Adson DE , Kotlyar M . Premature ejaculation associated with citalopram withdrawal. Ann Pharmacother. (2003) ;37: (12):1804–6.
[18] Freed L . Persistent sexual arousal syndrome. J Sex Med. (2005) ;2: :743.
[19] Leiblum SR , Goldmeier D . Persistent genital arousal disorder in women: Case reports of association with anti-depressant usage and withdrawal. J Sex Marital Ther. (2008) ;34: (2):150–9.
[20] Jackowich R , Pink L , Gordon A , Poirier É , Pukall CF . Symptom characteristics and medical history of an online sample of women who experience symptoms of persistent genital arousal. J Sex Marital Ther. (2018) ;44: (2):111–26.
[21] Colpi GM , Fanciullacci F , Aydos K , Grugnetti C . Effectiveness mechanism of chlomipramine by neurophysiological tests in subjects with true premature ejaculation. Andrologia. (1991) ;23: (1):45–7.
[22] Yilmaz U , Tatlişen A , Turan H , Arman F , Ekmekçioğlu O . The effects of fluoxetine on several neurophysiological variables in patients with premature ejaculation. J Urol. (1999) ;161: (1):107–11.
[23] Kiguradze T , Temps WH , Yarnold PR , Cashy J , Brannigan RE , Nardone B , Micali G , West DP , Belknap SM . Persistent erectile dysfunction in men exposed to the 5α-reductase inhibitors, finasteride, or dutasteride. Peer J. (2017) ;5: :e3020.
[24] Safarinejad MR , Hosseini SY . Safety and efficacy of citalopram in the treatment of premature ejaculation: A double-blind placebo-controlled, fixed dose, randomized study. Int J Impot Res. (2006) ;18: (2):164–9.
[25] Arafa M , Shamloul R . Efficacy of sertraline hydrochloride in treatment of premature ejaculation: A placebo-controlled study using a validated questionnaire. Int J Impot Res. (2006) ;18: (6):534–8.
[26] Safarinejad MR . Safety and efficacy of escitalopram in the treatment of premature ejaculation: A double-blind, placebo-controlled, fixed-dose, randomized study. J Clin Psychopharmacol. (2007) ;27: (5):444–50.
[27] Montejo AL , Llorca G , Izquierdo JA , Carrasco JL , Daniel E , Pérez-Sola V , Vicens E , Bousoño M , Sánchez-Iglesias S , Franco M , Cabezudo A , Rubio V , Ortega MA , Puigdellivol M , Domenech JR , Allué B , Sáez C , Mezquita B , Gálvez I , Pacheco L , de Miguel E . Sexual dysfunction with antidepressive agents. Effect of the change to amineptine in patients with sexual dysfunction secondary to SSRI. Actas Esp Psiquiatr. (1999) ;27: (1):23–34.
[28] Raap DK , Garcia F , Muma NA , Wolf WA , Battaglia G , van de Kar LD . Sustained desensitization of hypothalamic 5-Hydroxytryptamine1A receptors after discontinuation of fluoxetine: Inhibited neuroendocrine responses to 8-hydroxy-2-(Dipropylamino)Tetralin in the absence of changes in Gi/o/z proteins. J Pharmacol Exp Ther. (1999) ;288: (2):561–7.
[29] Sukoff Rizzo SJ , Pulicicchio C , Malberg JE , Andree TH , Stack GP , Hughes ZA , Schechter LE , Rosenzweig-Lipson S . 5-HT(1A) receptor antagonism reverses and prevents fluoxetine-induced sexual dysfunction in rats. Int J Neuropsychopharmacol. (2009) ;12: (8):1045–53.
[30] Estebe JP , Myers RR . Amitriptyline neurotoxicity: Dose-related pathology after topical application to rat sciatic nerve. Anesthesiology. (2004) ;100: (6):1519–25.
[31] Melcangi RC , Santi D , Spezzano R , Grimoldi M , Tabacchi T , Fusco ML , Diviccaro S , Giatti S , Carrà G , Caruso D , Simoni M , Cavaletti G . Neuroactive steroid levels and psychiatric and andrological features in post-finasteride patients. J Steroid Biochem Mol Biol. (2017) ;171: :229–35.
[32] Di Loreto C , La Marra F , Mazzon G , Belgrano E , Trombetta C , Cauci S . Immunohistochemical evaluation of androgen receptor and nerve structure density in human prepuce from patients with persistent sexual side effects after finasteride use for androgenetic alopecia. PLoS One. (2014) ;9: (6):e100237.
[33] Giatti S , Foglio B , Romano S , Pesaresi M , Panzica G , Garcia-Segura LM , Caruso D , Melcangi RC . Effects of subchronic finasteride treatment and withdrawal on neuroactive steroid levels and their receptors in the male rat brain. Neuroendocrinology. (2016) ;103: (6):746–57.
[34] Jacobsen NW , Hansen CH , Nellemann C , Styrishave B , Halling-Sørensen B . Effects of selective serotonin reuptake inhibitors on three sex steroids in two versions of the aromatase enzyme inhibition assay and in the H295R cell assay. Toxicol In Vitro. (2015) ;29: (7):1729–35.
[35] Hines RN , Adams J , Buck GM , Faber W , Holson JF , Jacobson SW , Keszler M , McMartin K , Segraves RT , Singer LT , Sipes IG , Williams PL . NTP-CERHR Expert Panel Report on the reproductive and developmental toxicity of fluoxetine. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. (2004) ;71: (4):193–280.
[36] Safarinejad MR . Sperm DNA damage and semen quality impairment after treatment with selective serotonin reuptake inhibitors detected using semen analysis and sperm chromatin structure assay. J Urol. (2008) ;180: (5):2124–8.
[37] Basaria S , Jasuja R , Huang G , Wharton W , Pan H , Pencina K , Li Z , Travison TG , Bhawan J , Gonthier R , Labrie F , Dury AY , Serra C , Papazian A , O’Leary M , Amr S , Storer TW , Stern E , Bhasin S . Characteristics of men who report persistent sexual symptoms after finasteride use for hair loss. J Clin Endocrinol Metab. (2016) ;101: (12):4669–80.
(b) David Braley e Nancy Gordon Chair of Family Medicine, Dipartimento di Medicina di Famiglia, McMaster University, ON, Canada
Corrispondenza: [*] Indirizzo per la corrispondenza: David Healy, MD FRCPsych, Dipartimento di Medicina Psicologica del Galles del Nord, Bangor, Galles LL57 2PW, Regno Unito. Tel .: +44 1248 384453; Fax: +44 1248 371397; E-mail: david.healy54@gmail.com.
Pubblicato da: International Journal of Risk & Safety in Medicine, vol. Preprint, no. Preprint, pp. 1-10, 2018
Ricevuto il 22 agosto 2017 | Accettato il 22 dicembre 2017 | Pubblicato: 1 maggio 2018
Abstract
OBBIETTIVO:
Per indagare i rapporti clinici di disfunzione sessuale post-SSRI (PSSD), sindrome post-finasteride (PFS) e disfunzione sessuale persistente post-isotretinoina.
METODI:
I dati di RxISK.org, un sito Web globale di segnalazione degli eventi avversi, sono stati utilizzati per stabilire le caratteristiche cliniche, i dettagli demografici e le traiettorie cliniche delle sindromi di difficoltà sessuali persistenti in seguito a tre modalità di trattamento superficialmente differenti.
RISULTATI
Riportiamo 300 casi di disfunzione sessuale duratura da 37 paesi in seguito a 14 diversi farmaci comprendenti gli antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina, gli inibitori della 5α-riduttasi e l'isotretinoina. Mentre le segnalazioni di alcuni problemi erano esclusiva degli antidepressivi, come l'insorgenza di eiaculazione precoce e disturbo dell'eccitazione genitale persistente (PGAD), c'era anche una significativa sovrapposizione nel profilo dei sintomi tra i gruppi di farmaci, con caratteristiche comuni tra cui l'anestesia genitale, orgasmo debole o senza piacere, perdita di libido e impotenza. Le conseguenze secondarie includevano la disgregazione della relazione e la qualità della vita compromessa.
CONCLUSIONI
Questi dati indicano una sindrome o sindromi insorte con l'utilizzo di farmaci che comprendono una serie di disturbi alla funzione sessuale. Studi più dettagliati richiederanno sviluppi nei sistemi di codifica che riconoscono le condizioni. Un'ulteriore esplorazione di queste sindromi sessuali tardive può portare a una maggiore comprensione delle sindromi tardive in generale.
1. Introduzione
I farmaci che inibiscono la ricaptazione della serotonina, inclusi gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), gli inibitori del reuptake della serotonina e norepinefrina (SNRI) e gli antidepressivi triciclici inibitori della ricaptazione della serotonina, come indicato nei loro foglietti illustrativi, influenzano quasi invariabilmente il funzionamento sessuale e lo fanno dopo una prima dose. Gli inibitori della 5α-reduttasi, la finasteride e la dutasteride, secondo le loro etichette, comunemente (5-9%) hanno effetti acuti sul funzionamento sessuale. L'isotretinoina ha anche effetti acuti sul funzionamento sessuale [1], ma la frequenza di questo cambiamento è sconosciuta e non è menzionata nell'etichetta del farmaco.
Le prime segnalazioni di effetti collaterali sessuali duraturi degli inibitori della ricaptazione della serotonina sono comparse nel 2006 con ulteriori segnalazioni e la successiva designazione di questi effetti come disfunzione sessuale post-SSRI (PSSD) [2-8]. Dal 2011, le informazioni sul foglio illustrativo degli Stati Uniti per il Prozac (fluoxetina) hanno avvertito che "i sintomi della disfunzione sessuale occasionalmente persistono dopo l'interruzione del trattamento con fluoxetina" [9]. La quinta edizione del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM-5), pubblicata nel 2013, afferma che "In alcuni casi, la disfunzione sessuale indotta da inibitore della ricaptazione della serotonina può persistere dopo l'interruzione dell'agente" [10].
La finasteride è stata autorizzata per la calvizie maschile nel 1997. Le prime segnalazioni di effetti collaterali sessuali duraturi sono apparse nel 2011 con ulteriori relazioni e una successiva designazione della condizione come sindrome post-finasteride (PFS) [11-13]. Nel 2011, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha aggiornato le informazioni sul prodotto per Proscar e Propecia, per avvertire della disfunzione erettile dopo l'interruzione del trattamento. Nel 2012, questo è stato ampliato per includere una diminuzione della libido che continua dopo la sospensione di Proscar, e disturbi della libido, disturbi dell'eiaculazione e disturbi dell'orgasmo che continuano dopo la sospensione di Propecia. È stato aggiunto un avvertimento ad entrambi i farmaci che descrivono rapporti di infertilità maschile e / o scarsa qualità dello sperma che migliora dopo la sospensione del farmaco [14].
Una relazione del 1994 sul disturbo eiaculatorio causato da isotretinoina ha rilevato che Roche aveva ricevuto più di 150 segnalazioni di disfunzione sessuale maschile sin dal suo lancio nel 1983, compresi 32 disturbi di potenza e due rapporti di insufficienza eiaculatoria [1]. Rapporti pubblicati di disfunzioni sessuali persistenti dopo il trattamento datano al 2014 dagli autori attuali [7], e successivamente da Lareb, il Centro di farmacovigilanza dei Paesi Bassi, che ha riportato tre pazienti che non avevano recuperato o i cui sintomi non erano completamente risolti dopo l'arresto [15]. Health Canada ha raccomandato che le informazioni sul farmaco per tutti i prodotti contenenti isotretinoina dovessero elencare la disfunzione erettile come un effetto collaterale del trattamento, senza fornire alcuna indicazione su quanti ne sono affetti o sul problema della disfunzione sessuale post-trattamento [16].
La ricerca su queste sindromi è stata ostacolata dal fatto che i sistemi di codifica, come il Dizionario medico per le attività regolatorie (MedDRA), non le riconoscono ancora, e la possibilità che queste condizioni si verifichino non era nota quando gli studi clinici di questi farmaci sono stati intrapresi. I regolatori possono avere rapporti coerenti con questi effetti, ma in assenza di un codice concordato, è improbabile che le relazioni siano coerenti con le sindromi che possono essere ricercate. Mentre PSSD e PFS sono state nominate nella letteratura clinica, la disfunzione sessuale post-retinoide (PRSD) non lo è stata.
2. Metodi
RxISK.org è un sito indipendente sulla sicurezza dei farmaci istituito dagli autori e colleghi, che offre una struttura di segnalazione degli eventi avversi che ha iniziato a raccogliere dati su tutti i farmaci e tutti gli eventi avversi nel 2012. Dal 2013, il sito ha pubblicato una serie di articoli sulla disfunzione sessuale in seguito all'uso di SSRI / SNRI, finasteride e isotretinoina, e questo probabilmente ha incoraggiato la segnalazione di questi problemi.
Il sito web pone agli intervistati una serie di domande strutturate per stabilire la loro età, sesso, paese di origine, consumo di farmaci, anamnesi e altre informazioni sanitarie rilevanti (ad esempio fumo, gravidanza, uso di alcol) insieme a dettagli clinici. Questo è seguito da una valutazione di causalità basata sull'algoritmo di Naranjo per determinare se un farmaco indicizzato è responsabile dell'evento. Un punteggio di 0-4 indica che sono necessarie maggiori informazioni, 5-8 indica un probabile legame tra farmaco ed effetto collaterale, e 9+ denota una forte possibilità di un legame tra farmaco ed effetto collaterale. Il Naranjo e altri algoritmi non sono adattati al punteggio degli effetti derivanti da farmaci e il punteggio riportato qui è probabilmente sottostimato di conseguenza.
Infine, agli intervistati viene chiesto di valutare e descrivere l'impatto del problema su vari aspetti della loro vita, ad es. attività fisiche, mentali, lavorative e sociali.
Un totale di 3033 segnalazioni di eventi avversi sono state ricevute dal 17 giugno 2012 al 17 dicembre 2015 e dal 26 aprile 2016 al 21 agosto 2017. C'è una lacuna in questa linea temporale poiché l'impianto di segnalazione non era disponibile per un periodo prolungato a causa della manutenzione del sito web.
Il database è stato cercato per le segnalazioni di disfunzioni sessuali post-trattamento relative agli inibitori della ricaptazione della serotonina, agli inibitori della 5α-riduttasi e all'isotretinoina. I casi sono stati quindi eliminati per vari motivi: descrizioni poco convincenti del problema (n = 2), voci duplicate (n = 5), possibile coinvolgimento di fattori confondenti (n = 10), ambiguità (n = 14) e quelli che non offrono dettagli sufficienti per contribuire alla delineazione di una sindrome (n = 20) ad es. rapporti che hanno semplicemente offerto la perdita della libido come conseguenza del trattamento.
Non inclusi in questo studio ci sono otto segnalazioni di disfunzioni sessuali durature legate agli antipsicotici e agli inibitori del reuptake delle catecolamine. Queste sono cause accertate di disfunzione erettile e perdita di libido ma non sono collegate all'anestesia genitale, e non è chiaro dai nostri rapporti se esiste una sindrome duratura che può essere attribuita all'uso di questi agenti.
3. Risultati
Una ripartizione dei 300 casi di disfunzione sessuale persistente post-trattamento riferita a RxISK è riportata nella Tabella 1.
Tabella 1
Trattamenti legati a una disfunzione sessuale duratura
I punteggi di causalità media erano 8,9 per gli inibitori della ricaptazione della serotonina, 8,8 per gli inibitori della 5α-riduttasi e 8,5 per l'isotretinoina.
Sono state ricevute segnalazioni da un totale di 37 paesi in sei continenti: Europa (n = 137), Nord America (n = 126), Oceania (n = 15), Asia (n = 14), Sud America (n = 6) e Africa (n = 2).
I dati relativi all'età sono stati forniti da 295 soggetti, compresi tra 15 e 66 anni (Tabella 2). In 16 casi, l'insorgenza della malattia è stata riportata al di sotto dei 18 anni.
Tabella 2
Età dei soggetti
Per 226 soggetti, c'erano indicatori sulla durata del trattamento. Questi andavano da una singola dose a oltre 16 anni. Diciannove soggetti hanno riferito di essere sottoposti a trattamento per meno di due settimane con inibitori della ricaptazione della serotonina (n = 15), inibitori della 5α-riduttasi (n = 3) o isotretinoina (n = 1).
Le tabelle 3a e 3b analizzano le caratteristiche riportate singolarmente per genere.
Diciassette soggetti all'interno del gruppo inibitore della ricaptazione della serotonina hanno riferito di aver sviluppato l'eiaculazione precoce. C'è un caso clinico precedente in letteratura in cui il soggetto ha sviluppato l'eiaculazione precoce 4-5 giorni dopo l'interruzione di citalopram, che è persistito per diverse settimane, risolta dopo la reintroduzione di citalopram e riapparsa dopo ulteriori interruzioni [17].
Sono stati segnalati sei casi di disturbo dell'eccitazione genitale persistente (PGAD). Questa sindrome comporta un inarrestabile senso di eccitazione e disagio nei genitali, ma senza alcun sentimento di desiderio di accompagnamento. Queste segnalazioni riguardavano inibitori del reuptake della serotonina che erano stati precedentemente implicati come una delle cause di PGAD [18-20].
Sedici intervistati hanno inviato dettagli sulla diminuzione del testosterone. PSSD e PFS possono a volte risultare in un basso livello di testosterone; questo può essere una conseguenza della condizione piuttosto che della causa. Il trattamento con testosterone non è stato segnalato a beneficio di queste sindromi.
Cinque soggetti hanno riferito che il glande rimaneva flaccido quando l'asta era eretta. Quattro sono correlati agli inibitori del reuptake della serotonina e uno all'isotretinoina.
C'erano due rapporti che coinvolgono SSRI che descrivono un inizio della curvatura del pene. Questo problema non è associato agli SSRI. È difficile sapere se è correlato al trattamento o incidentale.
Sei soggetti hanno riportato una riduzione della sensibilità al capezzolo. Altri 15 soggetti hanno descritto una sensazione ridotta attraverso altre parti del corpo, in alcuni casi coinvolgendo la maggior parte o tutto il corpo. Un precedente articolo in letteratura descriveva un soggetto maschile che sviluppava una grave insensibilità tattile del suo torace e dell'addome oltre al torpore del torace dopo aver usato il citalopram; e una femmina che ha sperimentato una riduzione della sensibilità genitale e dei capezzoli con la fluoxetina, risoltasi solo in parte dopo la sospensione del farmaco [3].
In molti casi la disfunzione sessuale appariva o peggiorava significativamente quando il trattamento veniva interrotto. Ci sono stati 41 (18,6%) segnalazioni per gli inibitori della ricaptazione della serotonina, 9 (16,7%) per l'isotretinoina e 7 (28,0%) per gli inibitori della 5α-riduttasi. Tre soggetti su SSRI hanno riportato una perdita crescente di funzione sessuale mentre la dose veniva ridotta. Per tutti e tre i gruppi di farmaco ci sono state segnalazioni di disfunzione profonda che compare entro pochi giorni dall'arresto. Questo ha somiglianze con la discinesia tardiva indotta da antipsicotici che può comparire durante il trattamento e rimanere in seguito, o apparire solo quando il farmaco viene interrotto.
La finasteride e l'isotretinoina vengono di solito interrotte bruscamente mentre gli antidepressivi sono spesso scalati per settimane o mesi a causa di una sindrome da astinenza. Allo stato attuale, sembra che la PSSD sia ugualmente probabile dopo l'interruzione brusca o graduale di uno SSRI o SNRI.
Ci sono stati rapporti coerenti che la condizione ha reso difficile o impossibile impegnarsi in normali relazioni sentimentali, con 25 segnalazioni che la condizione aveva portato alla rottura di una relazione, tra cui nove matrimoni. Novanta soggetti hanno riferito che il loro lavoro era stato colpito, tra cui 12 che avevano perso il lavoro.
Diciassette soggetti hanno riferito di avere la sindrome da almeno 10 anni dall'interruzione del trattamento con isotretinoina (n = 8), inibitori del reuptake della serotonina (n = 8) o finasteride (n = 1). Di questi, cinque soggetti hanno riferito che erano passati più di 20 anni dall'arresto dell'isotretinoina (n = 4) o della fluoxetina (n = 1).
I soggetti hanno anche riportato affaticamento (9%), debolezza muscolare (3%) e problemi cognitivi tra cui nebbia nel cervello (19%) e disturbi della memoria (11%). Questi erano peggiori con Finasteride. I sintomi cognitivi sembrano essere un problema meta-cognitivo in quanto i test raramente rivelano deficit su quelli che sono le prove della funzione cognitiva di ordine superiore. Altri farmaci come le statine sono collegati a difficoltà comparabili.
4. Discussione
La capacità degli inibitori del reuptake della serotonina di ridurre la sensazione genitale è ben nota. Quasi tutti quelli che ne prendono uno sperimenteranno un certo grado di intorpidimento genitale, spesso entro 30 minuti dall'assunzione della prima dose. Nessuno dei molti pazienti con PSSD che ci hanno contattato direttamente non ha avuto l'anestesia genitale, ma non tutti lo hanno segnalato in questa serie.
Questo intorpidimento è paragonabile all'effetto di anestetici locali come la lidocaina e supporta sia l'uso di SSRI e sia degli anestetici locali nella gestione dell'eiaculazione precoce. Due studi hanno catturato questo effetto sui test neurofisiologici. Uno studio ha esaminato l'efficacia della clomipramina come possibile trattamento per l'eiaculazione precoce [21]. Lo studio ha rilevato che il farmaco aumenta la latenza eiaculatoria e aumenta la soglia sensoriale del pene da 24,4 V prima del trattamento a 30,2 V (24%) alla fine di 30 giorni. Un secondo studio che ha coinvolto la fluoxetina ha rilevato un aumento della soglia sensoriale del pene dal pre-trattamento da 4,9 mA a 6,1 mA (24%) dopo un mese [22].
Questo effetto può persistere dopo l'interruzione del trattamento. Uno degli autori aveva una paziente che aveva sviluppato intorpidimento genitale persistente dopo citalopram, che ricorse alla raschiatura della vulva con una spazzola per capelli a setole dure nel tentativo di indurre qualche stimolazione, ma senza successo. Waldinger et al. hanno riferito di un soggetto con anestesia peniena in seguito all'uso di paroxetina, il cui pene era insensibile all'effetto di Tiger Balm [8].
Nei casi di disfunzione persistente, la finasteride e l'isotretinoina sembrano indurre effetti genitali paragonabili a quelli riscontrati con gli inibitori della ricaptazione della serotonina. Tuttavia, la finasteride e l'isotretinoina non causano di routine l'anestesia genitale ad esordio acuto di cui i pazienti di cui abbiamo parlato sono a conoscenza. In questa serie, il torpore a volte si sviluppa durante il trattamento con finasteride o isotretinoina e occasionalmente sembra averlo fatto poco dopo l'inizio, ma più spesso questa caratteristica è diventata evidente durante il trattamento successivo o dopo l'interruzione del farmaco.
L'orgasmo non piacevole o debole è anche comune ai tre gruppi di trattamento. Questo è vissuto come una riduzione o perdita di sensazione piacevole, così che l'orgasmo diventa un insieme di contrazioni muscolari ritmiche con poca sensazione di accompagnamento. Queste contrazioni muscolari possono anche essere più deboli del normale e possono essere notate nei soggetti maschi come forza eiaculatoria ridotta.
Su uno sfondo di anestesia genitale e orgasmo piacevole, una perdita di libido e lo sviluppo di disfunzioni non è sorprendente e può riflettere effetti secondari, anche se la perdita di libido è il sintomo più comunemente riportato qui nelle donne, e la seconda caratteristica più segnalata nei soggetti maschili. Questa perdita si verifica in caso di trattamento acuto con SSRI e SNRI, ma si sviluppa dopo l'anestesia.
Uno studio che ha esaminato le registrazioni elettroniche di pazienti a cui è stata prescritta finasteride ha rilevato che su 4284 uomini di età compresa tra 16 e 42 anni senza alcuna precedente disfunzione sessuale, 34 (0,8%) presentavano una disfunzione erettile persistente con una durata media di 1534 giorni (4,2 anni) dopo l'interruzione del farmaco [23]. Ha anche scoperto che i giovani con più di 205 giorni di esposizione a finasteride avevano un rischio 4,9 volte più elevato di disfunzione erettile persistente rispetto agli uomini con esposizione più breve.
In termini di inibitori della ricaptazione della serotonina, la frequenza con cui si verifica la PSSD è sconosciuta. Diversi fattori potrebbero contribuire a una sottostima della condizione. Questi includono il disagio del paziente nel trattare di preoccupazioni sessuali con il proprio medico, così come il disagio medico nell'indagare sulla risoluzione degli effetti collaterali sessuali una volta che il trattamento è terminato. Mentre né l'anestesia genitale né l'orgasmo senza piacere sono caratteristiche della depressione o dell'ansia [4], e i pazienti in genere hanno un normale funzionamento prima di iniziare un antidepressivo, i medici sembrano inadempienti nell'attribuire i problemi che un paziente ha dopo il trattamento alle manifestazioni di una diatesi nervosa di fondo.
Non è noto quante persone riescano a riguadagnare completamente la loro originale sensazione genitale, la libido e altri domini del funzionamento sessuale dopo aver usato un inibitore della ricaptazione della serotonina. Gli studi che hanno incluso un follow-up di sei mesi dopo l'interruzione del farmaco hanno trovato evidenza di cambiamenti duraturi della funzione sessuale [24-26]. Bahrick [4] ha evidenziato i risultati di uno studio in cui il 55% dei soggetti aveva ancora disfunzioni sessuali sei mesi dopo il passaggio da uno SSRI ad amminaptina, rispetto al 4% che erano trattati esclusivamente con amineptina, un farmaco senza azione sul sistema della serotonina [27].
Il fatto che a volte i sintomi possano comparire solo quando il farmaco viene interrotto o che i soggetti riconoscano solo di avere un problema persistente a quel punto aumenta senza dubbio la difficoltà nel riconoscere un legame.
I meccanismi fisiologici alla base dell'anestesia genitale e della disfunzione persistente, come si vede in questi rapporti, devono ancora essere capiti. Non è chiaro se il problema sia neurologico o endocrinologico o se l'anestesia genitale si manifesti a livello centrale o periferico.
I roditori trattati con fluoxetina sono risultati avere desensibilizzazione prolungata dei recettori 5-HT1A dopo la rimozione del farmaco [28]. In un altro studio, è stato dimostrato che un antagonista 5-HT1A è in grado di invertire e prevenire la disfunzione sessuale nei roditori ai quali viene somministrata fluoxetina [29]. Tuttavia, chi soffre di PSSD attraverso i forum di supporto online ha provato e riportato gli effetti di tutte le combinazioni di medicinali che agiscono sui sistemi di serotonina e dopamina e medicinali noti per migliorare la funzione come il sildenafil, ma senza benefici. Il problema è di nuovo simile alla discinesia tardiva a questo riguardo, in quanto le contro manipolazioni dei sistemi su cui agiscono gli agenti scatenanti non sembrano porre rimedio al problema.
Per quanto riguarda gli effetti periferici, l'amitriptilina, un potente inibitore della ricaptazione della serotonina può causare la degenerazione delle fibre nervose periferiche [30]. Nei pazienti con PFS, i soggetti con disfunzione erettile grave, in contrapposizione a lieve-moderata, hanno mostrato evidenza di neuropatia periferica del nervo pudendo [31]. La valutazione immunoistochimica del recettore degli androgeni nel prepuzio umano ha rivelato differenze tra pazienti PFS e controlli sani che non avevano mai assunto la finasteride [32].
Nel caso di Tiger Balm menzionato prima, il paziente ha riferito di aver acquisito un piccolo grado di sensibilità dopo aver subito un trattamento con irradiazione laser a bassa potenza, sebbene questo miglioramento non si estendesse a nessun aspetto della risposta sessuale. È stato ipotizzato che gli SSRI possano indurre disturbi dei canali ionici del potenziale transitorio (TRP) [8]. Gli antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina hanno tutti effetti sulle correnti di sodio e su altri canali ionici, aumentando la possibilità che effetti duraturi derivino da questa fonte piuttosto che dai recettori convenzionali.
Nei pazienti con PFS sono state riportate anormalità nel livello del liquido cerebrospinale e nei livelli plasmatici di steroidi neuroattivi [31]. Cambiamenti persistenti agli steroidi neuroattivi sono stati osservati anche nel cervello dei roditori dopo il ritiro della finasteride [33]. Studi simili non sono stati condotti per gli inibitori della ricaptazione della serotonina, ma è stato dimostrato che questi farmaci hanno effetti sugli steroidi sessuali [34]. Gli inibitori della ricaptazione della serotonina hanno anche dimostrato di produrre una serie di effetti che tipicamente sarebbero associati al sistema endocrino, tra cui squilibrio ormonale, ingrossamento della mammella e problemi riproduttivi, tra cui riduzione del numero di spermatozoi e della loro funzionalità [35, 36].
Infine, è stata pubblicata una relazione preliminare sulla funzione anormale nelle aree cerebrali legate all'eccitazione sessuale nelle scansioni di fMRI di pazienti PFS che osservano stimoli erotici [37].
È difficile sapere quale di queste caratteristiche neurologiche fisiologiche, endocrine o centrali siano primarie e quali secondarie. Per quanto riguarda l'analisi delle sindromi sessuali tardive, queste condizioni necessitano di essere codificate e classificate in modo da essere registrate nei database e nei trials. È necessaria anche una revisione degli algoritmi di causalità per accogliere gli effetti derivanti da farmaco in quanto algoritmi come l'algoritmo di Naranjo funzionano bene per problemi che si verificano in caso di esposizione acuta al trattamento o dopo che il trattamento è stato interrotto, ma non per problemi che possono insorgere durante il trattamento e continuano in seguito.
Un passo successivo comporterà un approccio sistematico ai gruppi di pazienti con serie strutturate di sintomi per stabilire se esiste una singola sindrome qui. I problemi legati alla PFS e alla PSSD hanno stimolato la formazione di vigorose comunità online. All'interno della comunità PFS ci si è concentrati sui neurosteroidi e questo potrebbe sostenere le percezioni dell'atrofia testicolare e del pene sulla finasteride, che sono riportate in misura minore sugli inibitori della ricaptazione della serotonina e sull'isotretinoina. Fattori come questo possono oscurare le caratteristiche comuni delle sindromi innescate da agenti diversi. Le interviste strutturate apparirebbero il modo migliore per esplorare ulteriormente.
Vi è la necessità di esplorare le precedenti storie di trattamento in modo più dettagliato. Un certo numero di antibiotici legati alla tetraciclina, per esempio, può causare disfunzioni sessuali acute e potrebbe contribuire al quadro clinico visto qui, ma pochi dei nostri reporter lo sapranno o penseranno di segnalarlo.
Esplorare queste sindromi sessuali tardive a sua volta potrebbe aiutare a spiegare le basi fisiologiche per le sindromi tardive in generale e puntare ad altre sindromi attualmente non riconosciute. Viceversa, la ricerca precedente sulla discinesia tardiva potrebbe utilmente essere applicata alle sindromi riportate qui.
Oltre alle necessità cliniche e alle opportunità di ricerca, queste sindromi sollevano questioni filosofiche. La risposta clinica e di ricerca iniziale più comune è quella di pensare alla funzione cerebrale. È ugualmente possibile che i problemi sorgano perifericamente, coerentemente con la teoria di James-Lange delle emozioni che vede gli stati affettivi che sorgono dalla periferia e più del nostro funzionamento cognitivo come derivante dal corpo di quanto è normalmente supposto.
Per quanto queste possibilità siano affascinanti, le priorità cliniche sono quelle di sensibilizzare su questi sintomi pazienti e professionisti e di trovare trattamenti per una serie debilitante di condizioni che possono avere un profondo impatto sulla qualità della vita.
Conflitto d'interesse
Tutti e tre gli autori sono collegati a RxISK.org. Nessuno ha alcuna consulenza o altri collegamenti a gruppi con un interesse per questi risultati.
Finanziamento
Questa ricerca non ha ricevuto alcuna sovvenzione specifica da alcuna agenzia di finanziamento nei settori pubblico, commerciale o no-profit.
RIFERIMENTI:
[1] Coleman R , MacDonald D . Effects of isotretinoin on male reproductive system. Lancet. (1994) ;344: (8916):198.
[2] Bolton JM , Sareen J , Reiss JP . Genital anaesthesia persisting six years after sertraline discontinuation. J Sex Marital Ther. (2006) ;32: (4):327–30.
[3] Csoka AB , Shipko S . Persistent sexual side effects after SSRI discontinuation. Psychother Psychosom. (2006) ;75: (3):187–8.
[4] Bahrick AS . Post SSRI sexual dysfunction. American Society for the Advancement of Pharmacotherapy Tablet. (2006) ;7: (3):2–3, 10-11.
[5] Kauffman RP , Murdock A . Prolonged post-treatment genital anesthesia and sexual dysfunction following discontinuation of citalopram and the atypical antidepressant nefazodone. The Open Women’ Health Journal. (2007) ;1: :1–3.
[6] Lareb, Netherlands Pharmacovigilance Center. SSRIs and persistent sexual dysfunction [Internet]. 2012. Available from: http://databankws.lareb.nl/Downloads/KWB_2012_3_SSRI.pdf. Accessed 2017 June 1.
[7] Hogan C , Le Noury J , Healy D , Mangin D . One hundred and twenty cases of enduring sexual dysfunction following treatment. Int J Risk Saf Med. (2014) ;26: (2):109–16.
[8] Waldinger MD , van Coevorden RS , Schweitzer DH , Georgiadis J . Penile anesthesia in Post SSRI Sexual Dysfunction (PSSD) responds to low-power laser irradiation: A case study and hypothesis about the role of transient receptor potential (TRP) ion channels. Eur J Pharmacol. (2015) ;753: :263–8.
[9] Lilly. US Prozac product information, p. 14 [Internet]. Available from: http://pi.lilly.com/us/prozac.pdf. Accessed 2017 May 14.
[10] American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed. Arlington, VA: American Psychiatric Association; (2013) . p. 449.
[11] Irwig MS , Kolukula S . Persistent sexual side effects of finasteride for male pattern hair loss. J Sex Med. (2011) ;8: (6):1747–53.
[12] Irwig M . Persistent sexual side effects of finasteride: Could they be permanent? J Sex Med. (2012) ;9: (11):2927–32.
[13] Melcangi RC , Caruso D , Abbiati F , Giatti S , Calabrese D , Piazza F , Cavaletti G . Neuroactive steroid levels are modified in cerebrospinal fluid and plasma of post-finasteride patients showing persistent sexual side effects and anxious/depressive symptomatology. J Sex Med. (2013) ;10: (10):2598–603.
[14] FDA. Questions and Answers: Finasteride Label Changes [Internet]. Available from: https://wayback.archiveit.org/7993/20170723090425/https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/ucm299754.htm. Accessed 2018 February 19.
[15] Lareb, Netherlands Pharmacovigilance Center. Isotretinoin and erectile dysfunction [Internet]. 2015. Available from: https://databankws.lareb.nl/Downloads/KWB_2015_2_isotr.pdf. Accessed 2017 May 14.
[16] Health Canada. Summary Safety Review - Oral Retinoid Products - Assessing the Potential Risk of Impotence (erectile dysfunction) [Internet]. Available from: https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/safety-reviews/summary-safety-review-oral-retinoid-products-assessing-potential-risk-erectile-dysfunction.html. Accessed 2017 May 2.
[17] Adson DE , Kotlyar M . Premature ejaculation associated with citalopram withdrawal. Ann Pharmacother. (2003) ;37: (12):1804–6.
[18] Freed L . Persistent sexual arousal syndrome. J Sex Med. (2005) ;2: :743.
[19] Leiblum SR , Goldmeier D . Persistent genital arousal disorder in women: Case reports of association with anti-depressant usage and withdrawal. J Sex Marital Ther. (2008) ;34: (2):150–9.
[20] Jackowich R , Pink L , Gordon A , Poirier É , Pukall CF . Symptom characteristics and medical history of an online sample of women who experience symptoms of persistent genital arousal. J Sex Marital Ther. (2018) ;44: (2):111–26.
[21] Colpi GM , Fanciullacci F , Aydos K , Grugnetti C . Effectiveness mechanism of chlomipramine by neurophysiological tests in subjects with true premature ejaculation. Andrologia. (1991) ;23: (1):45–7.
[22] Yilmaz U , Tatlişen A , Turan H , Arman F , Ekmekçioğlu O . The effects of fluoxetine on several neurophysiological variables in patients with premature ejaculation. J Urol. (1999) ;161: (1):107–11.
[23] Kiguradze T , Temps WH , Yarnold PR , Cashy J , Brannigan RE , Nardone B , Micali G , West DP , Belknap SM . Persistent erectile dysfunction in men exposed to the 5α-reductase inhibitors, finasteride, or dutasteride. Peer J. (2017) ;5: :e3020.
[24] Safarinejad MR , Hosseini SY . Safety and efficacy of citalopram in the treatment of premature ejaculation: A double-blind placebo-controlled, fixed dose, randomized study. Int J Impot Res. (2006) ;18: (2):164–9.
[25] Arafa M , Shamloul R . Efficacy of sertraline hydrochloride in treatment of premature ejaculation: A placebo-controlled study using a validated questionnaire. Int J Impot Res. (2006) ;18: (6):534–8.
[26] Safarinejad MR . Safety and efficacy of escitalopram in the treatment of premature ejaculation: A double-blind, placebo-controlled, fixed-dose, randomized study. J Clin Psychopharmacol. (2007) ;27: (5):444–50.
[27] Montejo AL , Llorca G , Izquierdo JA , Carrasco JL , Daniel E , Pérez-Sola V , Vicens E , Bousoño M , Sánchez-Iglesias S , Franco M , Cabezudo A , Rubio V , Ortega MA , Puigdellivol M , Domenech JR , Allué B , Sáez C , Mezquita B , Gálvez I , Pacheco L , de Miguel E . Sexual dysfunction with antidepressive agents. Effect of the change to amineptine in patients with sexual dysfunction secondary to SSRI. Actas Esp Psiquiatr. (1999) ;27: (1):23–34.
[28] Raap DK , Garcia F , Muma NA , Wolf WA , Battaglia G , van de Kar LD . Sustained desensitization of hypothalamic 5-Hydroxytryptamine1A receptors after discontinuation of fluoxetine: Inhibited neuroendocrine responses to 8-hydroxy-2-(Dipropylamino)Tetralin in the absence of changes in Gi/o/z proteins. J Pharmacol Exp Ther. (1999) ;288: (2):561–7.
[29] Sukoff Rizzo SJ , Pulicicchio C , Malberg JE , Andree TH , Stack GP , Hughes ZA , Schechter LE , Rosenzweig-Lipson S . 5-HT(1A) receptor antagonism reverses and prevents fluoxetine-induced sexual dysfunction in rats. Int J Neuropsychopharmacol. (2009) ;12: (8):1045–53.
[30] Estebe JP , Myers RR . Amitriptyline neurotoxicity: Dose-related pathology after topical application to rat sciatic nerve. Anesthesiology. (2004) ;100: (6):1519–25.
[31] Melcangi RC , Santi D , Spezzano R , Grimoldi M , Tabacchi T , Fusco ML , Diviccaro S , Giatti S , Carrà G , Caruso D , Simoni M , Cavaletti G . Neuroactive steroid levels and psychiatric and andrological features in post-finasteride patients. J Steroid Biochem Mol Biol. (2017) ;171: :229–35.
[32] Di Loreto C , La Marra F , Mazzon G , Belgrano E , Trombetta C , Cauci S . Immunohistochemical evaluation of androgen receptor and nerve structure density in human prepuce from patients with persistent sexual side effects after finasteride use for androgenetic alopecia. PLoS One. (2014) ;9: (6):e100237.
[33] Giatti S , Foglio B , Romano S , Pesaresi M , Panzica G , Garcia-Segura LM , Caruso D , Melcangi RC . Effects of subchronic finasteride treatment and withdrawal on neuroactive steroid levels and their receptors in the male rat brain. Neuroendocrinology. (2016) ;103: (6):746–57.
[34] Jacobsen NW , Hansen CH , Nellemann C , Styrishave B , Halling-Sørensen B . Effects of selective serotonin reuptake inhibitors on three sex steroids in two versions of the aromatase enzyme inhibition assay and in the H295R cell assay. Toxicol In Vitro. (2015) ;29: (7):1729–35.
[35] Hines RN , Adams J , Buck GM , Faber W , Holson JF , Jacobson SW , Keszler M , McMartin K , Segraves RT , Singer LT , Sipes IG , Williams PL . NTP-CERHR Expert Panel Report on the reproductive and developmental toxicity of fluoxetine. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. (2004) ;71: (4):193–280.
[36] Safarinejad MR . Sperm DNA damage and semen quality impairment after treatment with selective serotonin reuptake inhibitors detected using semen analysis and sperm chromatin structure assay. J Urol. (2008) ;180: (5):2124–8.
[37] Basaria S , Jasuja R , Huang G , Wharton W , Pan H , Pencina K , Li Z , Travison TG , Bhawan J , Gonthier R , Labrie F , Dury AY , Serra C , Papazian A , O’Leary M , Amr S , Storer TW , Stern E , Bhasin S . Characteristics of men who report persistent sexual symptoms after finasteride use for hair loss. J Clin Endocrinol Metab. (2016) ;101: (12):4669–80.