Petizione Cittadina: Effetti Collaterali Sessuali di SSRI e SNRI (2018)
Tradotto in italiano da: Disfunzionisessualipostssri.blogspot.com
Documento originale "Citizen petition: Sexual side effects of SSRIs and SNRIs" consultabile: https://rxisk.org/wp-content/uploads/2018/06/JRS745-1.pdf
DOI 10.3233/JRS-180745, International Journal of Risk & Safety in Medicine
23 aprile 2018
Il sottoscritto presenta questa petizione per chiedere al Commissario per gli Alimenti e i Farmaci di richiedere immediatamente l'aggiunta di avvertenze, precauzioni e punti salienti delle informazioni sulla prescrizione sull'etichetta di tutti i prodotti inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e della serotonina-noradrenalina (SNRI) comprese formulazioni di marca e generiche.
Questi includono, ma non sono limitati a, citalopram (Celexa), desvenlafaxina (Pristiq), duloxetina (Cymbalta), escitalopram (Lexapro), fluoxetina (Prozac), paroxetina (Paxil), sertralina (Zoloft), venlafaxina (Effexor), e vortioxetina (Trintellix).
Richiedere la revisione immediata di tutte le etichette dei prodotti SSRI e SNRI (incluse formulazioni di marca e generiche) per avvisare di gravi rischi, come segue:
1. Aggiungere AVVERTENZE, PRECAUZIONI e PUNTI SALIENTI DELLE INFORMAZIONI PRESCRITTIVE per informare che l'uso e il ritiro da SSRI e SNRI possono causare anestesia genitale, orgasmo senza piacere o debole, orgasmo ritardato o assente, perdita di libido, disfunzione erettile, diminuzione della lubrificazione vaginale, ridotta sensibilità ai capezzoli, glande molle durante l'erezione, ridotta risposta agli stimoli sessuali e diminuita capacità di provare piacere sessuale.
2. Aggiungere AVVERTENZE, PRECAUZIONI e PUNTI SALIENTI DELLE INFORMAZIONI PRESCRITTIVE per informare che l'uso e il ritiro da SSRI e SNRI possono portare a disturbi dell'eccitazione genitale persistente (PGAD).
3. Aggiungere AVVERTENZE, PRECAUZIONI, PUNTI SALIENTI DELLE INFORMAZIONI PRESCRITTIVE e un RIQUADRO DI AVVERTENZE per informare che gli effetti indesiderati a volte possono persistere per anni o indefinitamente dopo l'interruzione del farmaco; Possono emergere durante il trattamento e rimanere in seguito, o emergere o peggiorare quando il farmaco viene interrotto.
4. Inviare a tutti i produttori di SSRI e SNRI una lettera di notifica della necessità di un piano strategico di valutazione e mitigazione dei rischi per includere quanto segue:
i. Richiedere ai produttori di inviare una lettera ufficiale agli psichiatri, psicologi, internisti, medici di famiglia, urologi ed endocrinologi che informi i fornitori di assistenza sanitaria che il farmaco ha gravi reazioni avverse associate al suo uso e pone un notevole problema di salute pubblica.
ii. Richiedere ai produttori di sviluppare una Guida al Farmaco e un Piano di Comunicazione per sensibilizzare i pazienti sul fatto che il farmaco presenta rischi gravi che potrebbero influire sulla decisione di utilizzare o continuare a utilizzare il prodotto.
Gli antidepressivi SSRI e SNRI sono ben noti per causare effetti sessuali avversi. Questo è stato inizialmente stabilito in prove volontarie in fase 1 di volontariato negli anni '80. L'etichettatura attuale del prodotto avverte dei disturbi delle funzioni sessuali, ma questi avvertimenti sono insufficienti.
B.1. Anestesia genitale
La capacità di un inibitore del reuptake della serotonina di ridurre la sensazione genitale è stata identificata già nel 1991. Uno studio ha investigato l'uso della clomipramina come possibile trattamento per l'eiaculazione precoce [1]. I test neurofisiologici sono stati utilizzati per valutare la soglia sensoriale del pene prima e dopo il trattamento. Mentre la clomipramina è classificata come antidepressivo triciclico, è un potente inibitore della ricaptazione della serotonina. Gli elettrodi sono stati posizionati sul pene del soggetto e sono state generate piccolissime correnti elettriche fino a quando il soggetto ha potuto percepire la sensazione. La corrente è stata quindi ridotta fino a non essere più percepita. Questa seconda figura è stata presa come misura della soglia sensoriale del pene. Lo studio ha rilevato che il farmaco aveva aumentato la soglia sensoriale del pene da 24,4 V prima del trattamento a 30,2 V (24%) alla fine di 30 giorni. Nel 1999, uno studio simile su fluoxetina ha rilevato un aumento della soglia sensoriale del pene da 4,9 mA prima del trattamento a 6,1 mA (24%) dopo un mese [2]. Lo studio sulla fluoxetina ha anche beneficiato di un gruppo di controllo (placebo) per il quale la soglia sensoriale del pene è rimasta invariata. Inoltre, negli anni '90 sono stati segnalati diversi casi di anestesia genitale collegati a ciascuno dei principali SSRI [3-9], incluso uno che comportava una ridotta sensibilità al capezzolo [8]. Queste date vanno dal 1991 al 2002, e comportano l'uso di fluoxetina, sertralina e paroxetina. L'esperienza clinica suggerisce che quasi tutti coloro che prendono uno SSRI o uno SNRI sperimentano un grado di sensibilità genitale ridotto, che si verifica spesso entro 30 minuti dall'assunzione della prima dose. In questo senso, quasi tutti quelli che assumono un inibitore della ricaptazione della serotonina hanno alterato il funzionamento sessuale. Nonostante ciò, e il fatto che ci sia un'indicazione di un inibitore della ricaptazione della serotonina per l'eiaculazione precoce basata su questo effetto (per esempio la dapoxetina), l'anestesia genitale rimane completamente assente dalle etichette dei prodotti SSRI e SNRI.
B.2. Effetti indesiderati sessuali persistenti dopo l'interruzione del trattamento
L'assunzione comune che il funzionamento sessuale ritorni tipicamente alla linea di base pre-farmaco dopo l'uso di uno SSRI o SNRI non ha una base chiara. Sebbene l'esperienza clinica indichi un certo recupero della funzione in molte persone, non vi è alcuna prova evidente che chi prende uno SSRI o uno SNRI recuperi in realtà il 100% della sua originale sensazione genitale, della risposta sessuale e della capacità di provare piacere sessuale. Questo non è mai stato studiato correttamente. Le linee di base del funzionamento sessuale prima della medicazione sono prese raramente; non ci sono domande in nessuno degli strumenti sessuali standard relativi al torpore genitale o all'anedonia orgasmica; raramente vi è un seguito, e nessuno ha sistematicamente chiesto se gli effetti collaterali sessuali si sono risolti - o se qualcuno lo ha fatto, i dati non sono stati pubblicati.
Nel 2006, un caso clinico di Bolton et al. è apparso nella letteratura medica che descrive un uomo di 26 anni con persistenti effetti collaterali a seguito di un trattamento con sertralina [10]. La disfunzione sessuale era emersa all'inizio del trattamento, che è proseguito per circa quattro o cinque mesi. I sintomi dell'anestesia genitale, dell'orgasmo senza piacere, dell'orgasmo ritardato e della perdita della libido erano persistiti per sei anni dopo il ritiro del farmaco.
Il soggetto non aveva dubbi sul fatto che la sertralina fosse responsabile, e gli autori del rapporto avevano riconosciuto di essere combattuti, ma avevano provvisoriamente optato per un'interpretazione psicodinamica dei sintomi in corso perché non avevano trovato nulla nella letteratura in quel momento per sostenere la nozione di persistenti effetti collaterali sessuali da SSRI. Tuttavia, hanno notato che un effetto farmacologico duraturo non poteva essere escluso come spiegazione alternativa.
Tre casi clinici seguiti da Csoka e Shipko [11].
• Un uomo di 24 anni ha sperimentato una perdita persistente di libido e una grave insensibilità tattile del suo pene, del torace e dell'addome dopo il ritiro di citalopram.
• Una donna di 27 anni che ha descritto di avere una libido molto alta dalla pubertà, ha sviluppato una drammatica perdita di libido, ridotta sensibilità genitale e dei capezzoli e anorgasmia entro tre giorni dall'uso di fluoxetina. Dopo aver interrotto il farmaco sette mesi dopo, la capacità orgasmica è tornata, ma a un'intensità drammaticamente ridotta e con un periodo refrattario di diversi giorni. La perdita di libido è rimasta e la sensibilità tattile solo parzialmente restituita.
• Un uomo di 30 anni ha sperimentato una grave diminuzione del desiderio sessuale, moderata disfunzione erettile, difficoltà a raggiungere l'orgasmo con un lungo tempo refrattario, riduzione del volume dell'eiaculato e anestesia genitale entro quattro a cinque giorni dall'inizio di sertralina. Il farmaco fu sospeso dopo cinque settimane, ma i problemi rimasero invariati diversi anni dopo. Sildenafil, testosterone supplementare e rimedi erboristici sono stati provati ma senza successo.
Bahrick ha descritto la disfunzione sessuale post-SSRI (PSSD) come una condizione iatrogena in cui gli effetti collaterali sessuali non riescono a risolversi e ritornare alla baseline dopo la sospensione di un SSRI / SNRI, spesso caratterizzato da aspetti di anestesia genitale e orgasmo senza piacere [12]. Ha notato che queste non sono caratteristiche tipiche della disfunzione sessuale e non sono associate a condizioni per le quali sono prescritti gli antidepressivi.
L'articolo ha anche richiamato l'attenzione su uno studio del 1999 di Montejo et al che, inavvertitamente, è apparso per scoprire le prove dei cambiamenti post-trattamento alla funzione sessuale [13]. Un gruppo di pazienti che stavano vivendo effetti collaterali sessuali su un SSRI sono stati passati all'antidepressivo dopaminergico, amineptina. Sei mesi dopo il passaggio, il 55% aveva ancora almeno un certo tipo di disfunzione sessuale rispetto al solo 4% nel gruppo di controllo che era stato trattato con amineptina da solo e non era esposto a un SSRI.
Nel 2007, Kauffman e Murdock riportarono il caso di una donna di 32 anni che aveva sviluppato l'anestesia genitale, diminuita intensità orgasmica, difficoltà a raggiungere l'orgasmo e una sostanziale riduzione della libido entro pochi giorni dall'inizio del citalopram [14]. Ha descritto la sua regione genitale come "sentirsi totalmente insensibile". Tutte queste difficoltà sono rimaste sostanzialmente invariate dopo la sospensione del farmaco, con il soggetto che ha continuato a sperimentare scarsa libido, minima sensazione tattile genitale e disfunzione orgasmica. I test fisici e psicologici non hanno rivelato una causa.
Nel 2008, altri tre casi di disfunzione sessuale persistente post SSRI sono stati riportati da Csoka et al [15].
• Un maschio di 29 anni aveva sviluppato una grave disfunzione erettile e una perdita di erezioni notturne e mattutine entro 3-4 giorni dall'uso di fluoxetina, che persisteva per 11 anni dalla sospensione del farmaco. È rimasto in grado di raggiungere il sesso penetrativo solo utilizzando alprostadil prescritto. Nessun problema di salute psicologica o fisica è stato trovato dopo le consultazioni con due medici di famiglia, tre urologi, due neurologi, un endocrinologo e un radiologo.
• Un maschio di 44 anni ha descritto perdita persistente di libido, anestesia genitale, anedonia eiaculatoria e disfunzione erettile da quando ha interrotto il trattamento con citalopram. Nessuna causa fisica o psicologica è stata trovata dopo consultazioni con diversi operatori sanitari, tra cui un endocrinologo, un urologo e uno psicologo.
• Un maschio di 28 anni ha sviluppato una perdita di libido, anestesia genitale e anedonia eiaculatoria su diversi SSRI, che persistevano dopo l'interruzione del trattamento. Numerosi test non hanno rivelato anomalie fisiche o biochimiche. I fattori psicologici sono stati esclusi da tre diversi psichiatri.
Un articolo review pubblicato da Bahrick nello stesso anno ha evidenziato il significato di due ampi studi controllati con placebo sull'uso degli SSRI come trattamento per l'eiaculazione precoce [16]. Gli studi di Safarinejad e Hosseini [17], e di Arafa e Shamloul [18], hanno rilevato che gli effetti ritardanti dell'eiaculazione di citalopram e sertralina, rispettivamente, persistevano per un numero significativo di partecipanti al 3° e 6° mese dopo che le droghe erano state ritirate. Da allora, uno studio simile di Safarinejad che ha coinvolto escitalopram è stato pubblicato con lo stesso risultato [19].
Uno studio di Tanrikut et al. che aveva lo scopo di indagare gli effetti della paroxetina sullo sperma valutava anche la funzione sessuale prima, durante e dopo il periodo di trattamento di cinque settimane [20]. È stato rivelato che i punteggi del Brief Sexual Function Inventory for Urology (BSFI) per le funzioni erettili ed eiaculatorie non erano tornati alla baseline quattro settimane dopo la sospensione del farmaco, con il 9% dei pazienti che lamentava una disfunzione più che lieve.
È risaputo che gli SSRI hanno effetti avversi sulla qualità del seme e sulla frammentazione del DNA dello spermatozoo, che può essere dannosa per la fertilità maschile [21-24].
Sono state pubblicate richieste di studi epidemiologici per indagare la prevalenza di PSSD, da Kauffman nel 2008 [25] e da Farnsworth e Dinsmore nel 2009 [26].
Nel 2011, le informazioni sul prodotto USA Prozac [27] sono state modificate per avvertire che:
"I sintomi della disfunzione sessuale occasionalmente persistono dopo l'interruzione del trattamento con fluoxetina."
Nel 2012, il Centro di farmacovigilanza dei Paesi Bassi (Lareb) ha pubblicato un rapporto con i dettagli di 19 casi sospetti di PSSD dal proprio database [28]. I risultati furono successivamente pubblicati nella letteratura medica da Ekhart e van Puijenbroek [29]. I farmaci coinvolti erano paroxetina, sertralina, venlafaxina, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina e escitalopram. Quindici relazioni provenivano da consumatori, mentre il resto proveniva da medici generici, un farmacista e un'azienda farmaceutica. C'erano 13 soggetti maschi e sei femmine, di età compresa tra 20 e 59 anni. La durata del trattamento variava da 9 giorni a 10 anni, e il tempo trascorso dall'interruzione del farmaco e ancora con effetti collaterali sessuali variava da due mesi a due anni.
Nel 2013 è stata pubblicata la quinta edizione del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM-5). La sezione sulla disfunzione sessuale causata da sostanze / farmaci [30] afferma:
"In alcuni casi, la disfunzione sessuale indotta da inibitore della ricaptazione della serotonina può persistere dopo l'interruzione dell'agente."
Sempre nel 2013, Stinson ha scritto uno studio qualitativo sull'impatto degli effetti collaterali sessuali persistenti degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina dopo la sospensione del trattamento [31]. Quattro malati di PSSD di sesso maschile e cinque femmine sono stati valutati, di età compresa tra 22 e 59 anni. I farmaci coinvolti erano citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina e sertralina. I sintomi includevano l'anestesia genitale, l'anedonia orgasmica, l'anorgasmia, la disfunzione erettile e il desiderio ipoattivo. Sei dei soggetti hanno riferito di aver avuto la condizione per oltre un anno dall'arresto del farmaco, con il più lungo da tre anni e nove mesi.
Nel 2014, Hogan et al. hanno pubblicato uno studio su 120 casi di disfunzione sessuale persistente, tra cui 90 che coinvolgono inibitori del reuptake della serotonina. L'articolo ha richiamato l'attenzione sui punti in comune tra i problemi persistenti dopo SSRI, SNRI, finasteride e isotretinoina [32].
Sempre nel 2014, Waldinger et al. hanno offerto la prima prova che l'anestesia genitale nella PSSD può coinvolgere un componente periferica [33]. Un maschio di 43 anni ha sviluppato un'anestesia del pene e un'ipoestesia dello scroto sulla paroxetina che persisteva dopo l'interruzione del farmaco. Aveva tentato di valutare il livello di insensibilità applicando il Tiger Balm al suo pene, ma non sentiva nulla se non una vaga sensazione sul suo scroto. Un piccolo grado di sensibilità tattile è stato riguadagnato dopo trattamento con irradiazione laser a bassa potenza, sebbene non vi sia stato alcun miglioramento nella risposta sessuale. È stato ipotizzato che gli SSRI potrebbero interrompere il normale funzionamento dei canali ionici del potenziale transitorio del recettore (TRP).
Nel 2015, Ben-Sheetrit et al. hanno pubblicato uno studio su 183 possibili casi di PSSD di cui 23 casi ad alta probabilità da un sondaggio online [34]. I casi ad alta probabilità coinvolgono fluoxetina (n = 6), citalopram (n = 5), escitalopram (n = 5), venlafaxina (n = 3), sertralina (n = 2), desvenlafaxina (n = 1), e paroxetina (n = 1). C'erano 19 soggetti di sesso maschile e quattro di sesso femminile, di età compresa tra 21 e 47 anni, tutti con punteggi normali su scale di depressione e ansia e che non avevano condizioni confondenti, farmaci o uso di sostanze che causavano dipendenza. La durata più breve del trattamento è stata di 4 giorni di sertralina. Il tempo più lungo da quando si è interrotto un SSRI e si riscontrano ancora effetti collaterali sessuali è stato di 16 anni.
Nel 2017, due articoli review sulla PSSD sono stati pubblicati da Reisman [35] e Bala et al [36]. Entrambi hanno avvertito che i pazienti devono essere informati sulla PSSD quando usano gli SSRI. Nello stesso anno, Muquebil Ali Al Shaban Rodríguez riferì il caso di un giovane maschio con diminuzione della libido e disfunzione erettile che era persistita per 12 settimane dopo il ritiro di paroxetina [37]. Il soggetto non aveva concomitanti malattie fisiche, nessun farmaco o uso di droghe ricreative ed era privo di sintomi affettivi. Gli autori hanno concluso che l'uso precedente di paroxetina era la causa più probabile.
Una lettera (disponibile su richiesta) dal Dott. A. Nathwani (Chief Medical Officer / Responsabile globale della funzione medica / Vicepresidente esecutivo di Sanofi), datata 4 dicembre 2017, riferisce che a seguito di un'indagine interna che comprende una revisione del Database Sanofi global safety, della letteratura disponibile, libri di testo di farmacovigilanza e fogli di dati generici di Sanofi (GCDS), è stato determinato che:
"Le prove ponderate cumulative raccolte per gli SSRI citati erano sufficienti a concludere che questi prodotti potevano essere associati a persistenti disturbi sessuali dopo l'interruzione del trattamento."
Gli "SSRI citati" erano fluoxetina, paroxetina, citalopram, escitalopram e sertralina.
In una lettera (disponibile su richiesta) datata 15 gennaio 2018, l'Agenzia di regolamentazione dei prodotti medicinali e sanitari (MHRA) ha confermato che fino al 5 gennaio 2018, aveva ricevuto un totale di 1475 segnalazioni spontanee dal Regno Unito di sospette disfunzioni sessuali associate agli SSRI. Di queste, 309 hanno indicato che la disfunzione sessuale persisteva dopo l'interruzione del farmaco, e in 963 casi non era noto se la reazione continuasse dopo che il farmaco era stato sospeso.
Nel febbraio 2018, un articolo di revisione sulla PSSD di Coskuner et al. sollevava preoccupazioni sulla possibilità di conseguenze sessuali a lungo termine per le persone esposte agli SSRI durante la gravidanza o in giovane età [38].
Nel maggio 2018, Healy et al. hanno pubblicato uno studio su 300 casi di disfunzioni sessuali persistenti di cui 221 erano in seguito al precedente uso di inibitori del reuptake della serotonina [39]. Questi sono stati acquisiti dal sistema di segnalazione degli eventi avversi di RxISK.
• Sono state ricevute segnalazioni riguardanti inibitori della ricaptazione della serotonina da 34 paesi. C'erano 171 soggetti maschi e 50 femmine, di età compresa tra 15 e 66 anni.
• I farmaci segnalati erano escitalopram (n = 42), citalopram (n = 41), paroxetina (n = 40), sertralina (n = 32), fluoxetina (n = 31), venlafaxina (n = 19), duloxetina ( n = 10), fluvoxamina (n = 2), vortioxetina (n = 2), clomipramina (n = 1) e desvenlafaxina (n = 1). Quindici soggetti hanno riferito che la durata dell'esposizione al farmaco era stata inferiore a due settimane.
• I sintomi comprendevano perdita di libido (n = 171), disfunzione erettile (n = 147), anestesia genitale (n = 114), orgasmo senza piacere o debole (n = 86), perdita di erezioni notturne (n = 22), secchezza vaginale / dolore (n = 9) e ridotta sensibilità al capezzolo (n = 6). Quattro soggetti hanno riportato un'anomalia erettile in cui il glande rimaneva flaccido quando l'asta era eretta.
• Quarantuno segnalazioni hanno coinvolto effetti sessuali avversi che sono emersi o sono significativamente peggiorati dopo l'interruzione di un inibitore della ricaptazione della serotonina. Questo ha somiglianze con la discinesia tardiva indotta da antipsicotici che può comparire durante il trattamento e rimanere in seguito, o apparire solo quando il farmaco viene interrotto.
• Otto soggetti hanno riferito che il tempo trascorso dall'interruzione di un inibitore della ricaptazione della serotonina con ancora gli effetti collaterali sessuali era superiore a 10 anni, di cui uno da 20 anni.
B.3. Studi sugli animali
Il trattamento con fluoxetina ha dimostrato di causare una desensibilizzazione persistente dei recettori 5-HT1A dopo la rimozione dello SSRI nei ratti [40]. Studi su roditori hanno dimostrato che il trattamento con gli SSRI in giovane età ha comportato un decremento permanente del comportamento sessuale in età adulta [41-43], compresa la presenza di alterazioni neurologiche a lungo termine [41]. È stato anche riscontrato che l'esposizione materna alla fluoxetina compromette la motivazione sessuale nei topi maschi adulti [44]. Nel 2016, Simonsen et al. hanno pubblicato una revisione sistematica di 14 studi sugli animali che misurano il comportamento sessuale dopo l'interruzione del trattamento con SSRI [45]. Ha concluso: "I nostri risultati hanno mostrato effetti sostanziali e duraturi sul comportamento sessuale nei ratti dopo l'esposizione ad un SSRI nelle prime fasi della vita su importanti esiti sessuali".
B.4. Disturbo dell'eccitazione genitale persistente (PGAD)
PGAD è una condizione che comporta una sensazione incontrollabile e implacabile di eccitazione fisiologica nei genitali, ma senza alcun sentimento accompagnatorio di desiderio sessuale. È l'immagine speculare della PSSD. L'uso di SSRI o SNRI, e spesso il loro ritiro, è stato costantemente segnalato come uno dei fattori scatenanti della condizione, che può persistere per anni dopo l'interruzione del farmaco. Donne disperate con PGAD hanno fatto ricorso al trattamento con clitoridectomia, ablazione del nervo pudendo, terapia elettroconvulsiva (ECT) e altre misure drastiche.
La condizione fu descritta per la prima volta da Leiblum e Nathan nel 2001 e originariamente era chiamata sindrome dell'eccitazione sessuale persistente (PSAS) [46].
Una lettera al direttore del Journal of Sexual Medicine, pubblicata nel 2005, descrive un legame tra SSRI e la PGAD [47]. L'autore ha attribuito l'insorgenza delle proprie condizioni all'assunzione e al ritiro di SSRI e ha riferito che un numero significativo di persone in un gruppo di supporto PGAD online a cui apparteneva aveva anche esso usato e interrotto SSRI, vale a dire paroxetina (n = 4), citalopram (n = 5) e fluoxetina (n = 1).
Nel 2006, Goldmeier, Bell e Richardson hanno ipotizzato che l'insorgenza di PGAD a seguito dell'astinenza da SSRI possa comportare un aumento del peptide natriuretico atriale [48].
Più tardi quell'anno, Goldmeier e Leiblum notarono che all'interno di un piccolo gruppo di studio composto da medici e da pazienti affetti da PGAD, diverse persone avevano riferito che la loro eccitazione genitale non provocata era iniziata quando venne interrotto un SSRI [49].
Nel 2007, Mahoney e Zarate hanno descritto una donna di 32 anni che aveva sviluppato sensazioni inesorabili e indesiderate di eccitazione genitale quando la sua dose di venlafaxina era aumentata [50]. Queste sensazioni si erano rimesse dopo aver abbassato la dose. Gli autori hanno notato che i suoi sintomi corrispondevano ai cinque criteri della PGAD elencati da Leiblum e Nathan nel 2001.
Nel 2008 sono stati pubblicati cinque casi clinici di Leiblum e Goldmeier che collegavano gli SSRI all'inizio della PGAD. Questi riguardavano l'uso di venlafaxina (n = 3), fl uoxetina, (n = 1) e sertralina (n = 1). Tutti i cinque casi riguardavano soggetti di sesso femminile. In quattro casi, lo sviluppo della condizione era specificamente legato al ritiro del farmaco [51].
In uno studio del 2009 di Waldinger et al., il 13% (n = 3) di pazienti con PGAD visitati in un reparto ambulatoriale di neurosessuologia stava assumendo SSRI prima dell'inizio della malattia, due dei quali la svilupparono durante o poco dopo l'interruzione del farmaco [ 52].
Nel 2014, Eibye e Jensen hanno riferito il caso di una donna di 31 anni che ha sviluppato PGAD dopo il ritiro di paroxetina [53]. Una risonanza magnetica pelvica ha rivelato una cisti di tarlov, ma le sue dimensioni e la sua posizione non potevano spiegare i sintomi del paziente. Sono stati provati diversi trattamenti, incluso l'ECT, ma con un solo miglioramento temporaneo.
Nel 2015 de Magalhães e Kumar hanno descritto una donna di 57 anni che ha sviluppato la PGAD a seguito della sospensione del citalopram [54].
Uno studio del 2017 di Jackowich et al. utilizzando un dettagliato sondaggio online ha rilevato che il 20% (n = 23) dei soggetti attribuiva l'insorgenza della loro condizione all'uso precedente degli SSRI [55].
Il summenzionato documento del 2018 di Healy et al. ha incluso sei segnalazioni di PGAD legate all'uso precedente di inibitori del reuptake della serotonina [39].
Nota che attualmente la FDA non ha codici per PGAD o PSSD.
B.5. Altri farmaci
L'FDA ha aggiornato le informazioni sul prodotto per i prodotti a base di finasteride nel 2011 per avvertire degli effetti collaterali sessuali persistenti dopo l'interruzione del trattamento, con ulteriori avvertenze aggiunte nel 2012 [56]. Una simile disfunzione sessuale post-trattamento dopo isotretinoina è stata riportata in letteratura [32, 39].
B.6. Aziende
Nel settembre 2017, Healy ha scritto a tutte le aziende che producono inibitori della ricaptazione della serotonina, richiamando la loro attenzione sull'esistenza di questi problemi sui medicinali che hanno avuto origine con essi. Alcuni hanno esplorato la questione della ricerca di ulteriori dettagli sui pazienti, ma non c'è stato un seguito a questo.
B.7. Conclusione
I dati chiariscono che gli SSRI e gli SNRI sono potenti distruttori della funzione sessuale e che gli effetti sessuali avversi possono talvolta persistere per anni o indefinitamente dopo l'interruzione del farmaco. In alcuni casi, questi effetti emergono o peggiorano solo quando il farmaco viene ritirato. Sembra anche che i problemi di post-trattamento possano verificarsi dopo solo una breve esposizione al farmaco.
Al momento, la scheda del prodotto Prozac degli Stati Uniti è l'unica a dire che gli effetti collaterali sessuali possono persistere anche dopo l'interruzione del farmaco, anche se la formulazione è inadeguata. L'etichettatura di duloxetina non fa menzione di un problema analogo, nonostante sia prodotto dalla stessa azienda.
PSSD e PGAD possono cambiare la vita, rendendo difficile o impossibile impegnarsi in normali relazioni intime o persino funzionare nella vita quotidiana.
L'attuale etichettatura non trasmette adeguatamente l'ampiezza, la gravità o la natura potenzialmente permanente degli effetti sessuali negativi dei prodotti SSRI e SNRI. In particolare, l'anestesia genitale e l'orgasmo piacevole dovrebbero essere menzionati in modo specifico perché si tratta di effetti altamente insoliti e non tipici delle disfunzioni sessuali. Né i pazienti né gli operatori sanitari possono ragionevolmente aspettarsi di sapere che l'impatto sul funzionamento sessuale potrebbe includere un profondo intorpidimento genitale e la perdita della capacità di provare piacere durante l'orgasmo.
In tutta la letteratura, un numero di termini diversi sono usati per descrivere la qualità alterata dell'orgasmo in PSSD, come orgasmo senza piacere, anedonia eiaculatoria, anedonia orgasmica e intensità orgasmica ridotta. Tuttavia, stanno tutti descrivendo lo stesso fenomeno, ad es. un orgasmo in uomini e donne che è marcatamente privo di sensazione piacevole, e si sente profondamente e anormalmente muto da parte di chi ne soffre, tale da renderlo poco più di una serie di contrazioni muscolari ritmiche nella zona genitale.
Senza adeguati avvertimenti sul rischio di danni potenzialmente permanenti sul funzionamento sessuale, i pazienti vengono privati del consenso informato. Attualmente è impossibile per i pazienti e gli operatori sanitari valutare i benefici del trattamento contro i danni. Pertanto, richiediamo che vengano immediatamente aggiunti avvisi chiari a tutti i prodotti SSRI e SNRI.
C. Impatto ambientale
Chiediamo l'esclusione categorica dal requisito di valutazione ambientale ai sensi del 21 ° C.F.R §25.31 (a), in quanto l'azione richiesta non aumenterebbe l'uso della parte attiva.
D. Impatto economico
Presenteremo un'analisi dell'impatto economico su richiesta, qualora ciò sia ritenuto necessario.
E. Certificazione
Il sottoscritto certifica che, per la migliore conoscenza e convinzione dei sottoscritti, questa petizione include tutte le informazioni e le opinioni su cui si basa la petizione, e che include dati e informazioni rappresentativi noti al firmatario che sono sfavorevoli alla petizione.
Indirizzo per la corrispondenza:
Professor David Healy Data Based Medicine Americas Ltd. 95 Sandringham Drive Toronto, Ontario Canada M3H 1E1 Email: david.healy@rxisk.org
Sottoscritto,
Audrey S. Bahrick, PhD
Staff Psychologist
University Counseling Service, The University of Iowa, Iowa City, Iowa, USA
Joseph Ben-Sheetrit, MD
Psychiatry Resident
Clalit Health Services, Israel
Antonei B. Csoka, PhD
Assistant Professor
Epigenetics Laboratory, Department of Anatomy, Howard University, Washington, DC, USA
Pia Brandt Danborg, MSc
PhD Fellow
Nordic Cochrane Centre, Copenhagen, Denmark
Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Denmark
Keith D. Farnsworth, PhD, MSc (Public Health and Epidemiology), BSc
Lecturer in Theoretical Biology
Queen’s University Belfast, UK
David Goldmeier, MD, FRCP
Consultant GU/Sexual Medicine
Jefferiss Wing, St Mary’s Hospital, London, UK
Irwin Goldstein, MD
Director, San Diego Sexual Medicine, San Diego, CA, USA
Director, Sexual Medicine, Alvarado Hospital, San Diego, CA, USA
Clinical Professor of Surgery, University of California at San Diego, San Diego, CA, USA
Editor-in-Chief, Sexual Medicine Reviews
Peter C. Gøtzsche, MD, DSc
Professor and Director
Nordic Cochrane Centre, Copenhagen, Denmark
David Healy, MD, FRCPsych
Professor of Psychiatry
North Wales Department of Psychological Medicine, Bangor, Wales, UK
Wayne J. G. Hellstrom, MD, FACS
Professor of Urology; Chief, Section of Andrology
Tulane University School of Medicine, New Orleans, LA, USA
Manoj Therayil Kumar, MD, FRCPsych
Director, Institute for Mind and Brain
InMind campus, Thrissur, Kerala, India
Dee Mangin, MBChB, DPH, FRNZCGP
Professor, Associate Chair and Director of Research
Department of Family Medicine, McMaster University, Ontario, Canada
Dr. Omar Walid Muquebil Ali Al Shaban Rodríguez
Psychiatrist and Family Doctor
Hospital Universitario San Agustín, Avilés, Asturias, Spain
Joanna Le Noury, PhD
Senior Research Psychologist
North Wales Department of Psychological Medicine, Bangor, Wales, UK
Jalesh N. Panicker MD, DM, FRCP
Consultant Neurologist and Reader in Uro-neurology
The National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Queen Square, London, UK
UCL Institute of Neurology, Queen Square, London, UK
Leah Pink, MN, NP-Adult
Nurse Practitioner, Wasser Pain Management Centre, Ontario, Canada
Adjunct Lecturer, Lawrence S. Bloomberg Faculty of Nursing, University of Toronto, Canada
Dave H. Schweitzer, MD
Department of Internal Medicine and Endocrinology
Reinier the Graaf Gasthuis, Delft, The Netherlands
Stuart Shipko, MD
Board Certifi ed Psychiatrist
Private Practice, Pasadena, California, USA
Anders Lykkemark Simonsen, MD
Nordic Cochrane Centre
Copenhagen, Denmark
Rebecca D. Stinson, PhD
Licensed Psychologist
Minneapolis VA Health Care System, USA
Barbora Vašečková, MD, PhD
Psychiatric Clinic, Slovak Medical University, Bratislava, Slovakia
Psychiatry Outpatient Clinics, University Hospital and Policlinic, The Brothers of Saint John of God in Bratislava, Bratislava, Slovakia
Abraham Weizman, MD
Professor of Psychiatry
Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Israel
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Documento originale "Citizen petition: Sexual side effects of SSRIs and SNRIs" consultabile: https://rxisk.org/wp-content/uploads/2018/06/JRS745-1.pdf
DOI 10.3233/JRS-180745, International Journal of Risk & Safety in Medicine
Petizione cittadina: Effetti collaterali sessuali di SSRI e SNRI
Division of Dockets Management, Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, 5630 Fishers Lane, Rm. 1061, Rockville, MD 20852, USA
23 aprile 2018
Il sottoscritto presenta questa petizione per chiedere al Commissario per gli Alimenti e i Farmaci di richiedere immediatamente l'aggiunta di avvertenze, precauzioni e punti salienti delle informazioni sulla prescrizione sull'etichetta di tutti i prodotti inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e della serotonina-noradrenalina (SNRI) comprese formulazioni di marca e generiche.
Questi includono, ma non sono limitati a, citalopram (Celexa), desvenlafaxina (Pristiq), duloxetina (Cymbalta), escitalopram (Lexapro), fluoxetina (Prozac), paroxetina (Paxil), sertralina (Zoloft), venlafaxina (Effexor), e vortioxetina (Trintellix).
A. Azione richiesta
Richiedere la revisione immediata di tutte le etichette dei prodotti SSRI e SNRI (incluse formulazioni di marca e generiche) per avvisare di gravi rischi, come segue:
1. Aggiungere AVVERTENZE, PRECAUZIONI e PUNTI SALIENTI DELLE INFORMAZIONI PRESCRITTIVE per informare che l'uso e il ritiro da SSRI e SNRI possono causare anestesia genitale, orgasmo senza piacere o debole, orgasmo ritardato o assente, perdita di libido, disfunzione erettile, diminuzione della lubrificazione vaginale, ridotta sensibilità ai capezzoli, glande molle durante l'erezione, ridotta risposta agli stimoli sessuali e diminuita capacità di provare piacere sessuale.
2. Aggiungere AVVERTENZE, PRECAUZIONI e PUNTI SALIENTI DELLE INFORMAZIONI PRESCRITTIVE per informare che l'uso e il ritiro da SSRI e SNRI possono portare a disturbi dell'eccitazione genitale persistente (PGAD).
3. Aggiungere AVVERTENZE, PRECAUZIONI, PUNTI SALIENTI DELLE INFORMAZIONI PRESCRITTIVE e un RIQUADRO DI AVVERTENZE per informare che gli effetti indesiderati a volte possono persistere per anni o indefinitamente dopo l'interruzione del farmaco; Possono emergere durante il trattamento e rimanere in seguito, o emergere o peggiorare quando il farmaco viene interrotto.
4. Inviare a tutti i produttori di SSRI e SNRI una lettera di notifica della necessità di un piano strategico di valutazione e mitigazione dei rischi per includere quanto segue:
i. Richiedere ai produttori di inviare una lettera ufficiale agli psichiatri, psicologi, internisti, medici di famiglia, urologi ed endocrinologi che informi i fornitori di assistenza sanitaria che il farmaco ha gravi reazioni avverse associate al suo uso e pone un notevole problema di salute pubblica.
ii. Richiedere ai produttori di sviluppare una Guida al Farmaco e un Piano di Comunicazione per sensibilizzare i pazienti sul fatto che il farmaco presenta rischi gravi che potrebbero influire sulla decisione di utilizzare o continuare a utilizzare il prodotto.
B. Dichiarazione dei motivi
Gli antidepressivi SSRI e SNRI sono ben noti per causare effetti sessuali avversi. Questo è stato inizialmente stabilito in prove volontarie in fase 1 di volontariato negli anni '80. L'etichettatura attuale del prodotto avverte dei disturbi delle funzioni sessuali, ma questi avvertimenti sono insufficienti.
B.1. Anestesia genitale
La capacità di un inibitore del reuptake della serotonina di ridurre la sensazione genitale è stata identificata già nel 1991. Uno studio ha investigato l'uso della clomipramina come possibile trattamento per l'eiaculazione precoce [1]. I test neurofisiologici sono stati utilizzati per valutare la soglia sensoriale del pene prima e dopo il trattamento. Mentre la clomipramina è classificata come antidepressivo triciclico, è un potente inibitore della ricaptazione della serotonina. Gli elettrodi sono stati posizionati sul pene del soggetto e sono state generate piccolissime correnti elettriche fino a quando il soggetto ha potuto percepire la sensazione. La corrente è stata quindi ridotta fino a non essere più percepita. Questa seconda figura è stata presa come misura della soglia sensoriale del pene. Lo studio ha rilevato che il farmaco aveva aumentato la soglia sensoriale del pene da 24,4 V prima del trattamento a 30,2 V (24%) alla fine di 30 giorni. Nel 1999, uno studio simile su fluoxetina ha rilevato un aumento della soglia sensoriale del pene da 4,9 mA prima del trattamento a 6,1 mA (24%) dopo un mese [2]. Lo studio sulla fluoxetina ha anche beneficiato di un gruppo di controllo (placebo) per il quale la soglia sensoriale del pene è rimasta invariata. Inoltre, negli anni '90 sono stati segnalati diversi casi di anestesia genitale collegati a ciascuno dei principali SSRI [3-9], incluso uno che comportava una ridotta sensibilità al capezzolo [8]. Queste date vanno dal 1991 al 2002, e comportano l'uso di fluoxetina, sertralina e paroxetina. L'esperienza clinica suggerisce che quasi tutti coloro che prendono uno SSRI o uno SNRI sperimentano un grado di sensibilità genitale ridotto, che si verifica spesso entro 30 minuti dall'assunzione della prima dose. In questo senso, quasi tutti quelli che assumono un inibitore della ricaptazione della serotonina hanno alterato il funzionamento sessuale. Nonostante ciò, e il fatto che ci sia un'indicazione di un inibitore della ricaptazione della serotonina per l'eiaculazione precoce basata su questo effetto (per esempio la dapoxetina), l'anestesia genitale rimane completamente assente dalle etichette dei prodotti SSRI e SNRI.
B.2. Effetti indesiderati sessuali persistenti dopo l'interruzione del trattamento
L'assunzione comune che il funzionamento sessuale ritorni tipicamente alla linea di base pre-farmaco dopo l'uso di uno SSRI o SNRI non ha una base chiara. Sebbene l'esperienza clinica indichi un certo recupero della funzione in molte persone, non vi è alcuna prova evidente che chi prende uno SSRI o uno SNRI recuperi in realtà il 100% della sua originale sensazione genitale, della risposta sessuale e della capacità di provare piacere sessuale. Questo non è mai stato studiato correttamente. Le linee di base del funzionamento sessuale prima della medicazione sono prese raramente; non ci sono domande in nessuno degli strumenti sessuali standard relativi al torpore genitale o all'anedonia orgasmica; raramente vi è un seguito, e nessuno ha sistematicamente chiesto se gli effetti collaterali sessuali si sono risolti - o se qualcuno lo ha fatto, i dati non sono stati pubblicati.
Nel 2006, un caso clinico di Bolton et al. è apparso nella letteratura medica che descrive un uomo di 26 anni con persistenti effetti collaterali a seguito di un trattamento con sertralina [10]. La disfunzione sessuale era emersa all'inizio del trattamento, che è proseguito per circa quattro o cinque mesi. I sintomi dell'anestesia genitale, dell'orgasmo senza piacere, dell'orgasmo ritardato e della perdita della libido erano persistiti per sei anni dopo il ritiro del farmaco.
Il soggetto non aveva dubbi sul fatto che la sertralina fosse responsabile, e gli autori del rapporto avevano riconosciuto di essere combattuti, ma avevano provvisoriamente optato per un'interpretazione psicodinamica dei sintomi in corso perché non avevano trovato nulla nella letteratura in quel momento per sostenere la nozione di persistenti effetti collaterali sessuali da SSRI. Tuttavia, hanno notato che un effetto farmacologico duraturo non poteva essere escluso come spiegazione alternativa.
Tre casi clinici seguiti da Csoka e Shipko [11].
• Un uomo di 24 anni ha sperimentato una perdita persistente di libido e una grave insensibilità tattile del suo pene, del torace e dell'addome dopo il ritiro di citalopram.
• Una donna di 27 anni che ha descritto di avere una libido molto alta dalla pubertà, ha sviluppato una drammatica perdita di libido, ridotta sensibilità genitale e dei capezzoli e anorgasmia entro tre giorni dall'uso di fluoxetina. Dopo aver interrotto il farmaco sette mesi dopo, la capacità orgasmica è tornata, ma a un'intensità drammaticamente ridotta e con un periodo refrattario di diversi giorni. La perdita di libido è rimasta e la sensibilità tattile solo parzialmente restituita.
• Un uomo di 30 anni ha sperimentato una grave diminuzione del desiderio sessuale, moderata disfunzione erettile, difficoltà a raggiungere l'orgasmo con un lungo tempo refrattario, riduzione del volume dell'eiaculato e anestesia genitale entro quattro a cinque giorni dall'inizio di sertralina. Il farmaco fu sospeso dopo cinque settimane, ma i problemi rimasero invariati diversi anni dopo. Sildenafil, testosterone supplementare e rimedi erboristici sono stati provati ma senza successo.
Bahrick ha descritto la disfunzione sessuale post-SSRI (PSSD) come una condizione iatrogena in cui gli effetti collaterali sessuali non riescono a risolversi e ritornare alla baseline dopo la sospensione di un SSRI / SNRI, spesso caratterizzato da aspetti di anestesia genitale e orgasmo senza piacere [12]. Ha notato che queste non sono caratteristiche tipiche della disfunzione sessuale e non sono associate a condizioni per le quali sono prescritti gli antidepressivi.
L'articolo ha anche richiamato l'attenzione su uno studio del 1999 di Montejo et al che, inavvertitamente, è apparso per scoprire le prove dei cambiamenti post-trattamento alla funzione sessuale [13]. Un gruppo di pazienti che stavano vivendo effetti collaterali sessuali su un SSRI sono stati passati all'antidepressivo dopaminergico, amineptina. Sei mesi dopo il passaggio, il 55% aveva ancora almeno un certo tipo di disfunzione sessuale rispetto al solo 4% nel gruppo di controllo che era stato trattato con amineptina da solo e non era esposto a un SSRI.
Nel 2007, Kauffman e Murdock riportarono il caso di una donna di 32 anni che aveva sviluppato l'anestesia genitale, diminuita intensità orgasmica, difficoltà a raggiungere l'orgasmo e una sostanziale riduzione della libido entro pochi giorni dall'inizio del citalopram [14]. Ha descritto la sua regione genitale come "sentirsi totalmente insensibile". Tutte queste difficoltà sono rimaste sostanzialmente invariate dopo la sospensione del farmaco, con il soggetto che ha continuato a sperimentare scarsa libido, minima sensazione tattile genitale e disfunzione orgasmica. I test fisici e psicologici non hanno rivelato una causa.
Nel 2008, altri tre casi di disfunzione sessuale persistente post SSRI sono stati riportati da Csoka et al [15].
• Un maschio di 29 anni aveva sviluppato una grave disfunzione erettile e una perdita di erezioni notturne e mattutine entro 3-4 giorni dall'uso di fluoxetina, che persisteva per 11 anni dalla sospensione del farmaco. È rimasto in grado di raggiungere il sesso penetrativo solo utilizzando alprostadil prescritto. Nessun problema di salute psicologica o fisica è stato trovato dopo le consultazioni con due medici di famiglia, tre urologi, due neurologi, un endocrinologo e un radiologo.
• Un maschio di 44 anni ha descritto perdita persistente di libido, anestesia genitale, anedonia eiaculatoria e disfunzione erettile da quando ha interrotto il trattamento con citalopram. Nessuna causa fisica o psicologica è stata trovata dopo consultazioni con diversi operatori sanitari, tra cui un endocrinologo, un urologo e uno psicologo.
• Un maschio di 28 anni ha sviluppato una perdita di libido, anestesia genitale e anedonia eiaculatoria su diversi SSRI, che persistevano dopo l'interruzione del trattamento. Numerosi test non hanno rivelato anomalie fisiche o biochimiche. I fattori psicologici sono stati esclusi da tre diversi psichiatri.
Un articolo review pubblicato da Bahrick nello stesso anno ha evidenziato il significato di due ampi studi controllati con placebo sull'uso degli SSRI come trattamento per l'eiaculazione precoce [16]. Gli studi di Safarinejad e Hosseini [17], e di Arafa e Shamloul [18], hanno rilevato che gli effetti ritardanti dell'eiaculazione di citalopram e sertralina, rispettivamente, persistevano per un numero significativo di partecipanti al 3° e 6° mese dopo che le droghe erano state ritirate. Da allora, uno studio simile di Safarinejad che ha coinvolto escitalopram è stato pubblicato con lo stesso risultato [19].
Uno studio di Tanrikut et al. che aveva lo scopo di indagare gli effetti della paroxetina sullo sperma valutava anche la funzione sessuale prima, durante e dopo il periodo di trattamento di cinque settimane [20]. È stato rivelato che i punteggi del Brief Sexual Function Inventory for Urology (BSFI) per le funzioni erettili ed eiaculatorie non erano tornati alla baseline quattro settimane dopo la sospensione del farmaco, con il 9% dei pazienti che lamentava una disfunzione più che lieve.
È risaputo che gli SSRI hanno effetti avversi sulla qualità del seme e sulla frammentazione del DNA dello spermatozoo, che può essere dannosa per la fertilità maschile [21-24].
Sono state pubblicate richieste di studi epidemiologici per indagare la prevalenza di PSSD, da Kauffman nel 2008 [25] e da Farnsworth e Dinsmore nel 2009 [26].
Nel 2011, le informazioni sul prodotto USA Prozac [27] sono state modificate per avvertire che:
"I sintomi della disfunzione sessuale occasionalmente persistono dopo l'interruzione del trattamento con fluoxetina."
Nel 2012, il Centro di farmacovigilanza dei Paesi Bassi (Lareb) ha pubblicato un rapporto con i dettagli di 19 casi sospetti di PSSD dal proprio database [28]. I risultati furono successivamente pubblicati nella letteratura medica da Ekhart e van Puijenbroek [29]. I farmaci coinvolti erano paroxetina, sertralina, venlafaxina, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina e escitalopram. Quindici relazioni provenivano da consumatori, mentre il resto proveniva da medici generici, un farmacista e un'azienda farmaceutica. C'erano 13 soggetti maschi e sei femmine, di età compresa tra 20 e 59 anni. La durata del trattamento variava da 9 giorni a 10 anni, e il tempo trascorso dall'interruzione del farmaco e ancora con effetti collaterali sessuali variava da due mesi a due anni.
Nel 2013 è stata pubblicata la quinta edizione del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM-5). La sezione sulla disfunzione sessuale causata da sostanze / farmaci [30] afferma:
"In alcuni casi, la disfunzione sessuale indotta da inibitore della ricaptazione della serotonina può persistere dopo l'interruzione dell'agente."
Sempre nel 2013, Stinson ha scritto uno studio qualitativo sull'impatto degli effetti collaterali sessuali persistenti degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina dopo la sospensione del trattamento [31]. Quattro malati di PSSD di sesso maschile e cinque femmine sono stati valutati, di età compresa tra 22 e 59 anni. I farmaci coinvolti erano citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina e sertralina. I sintomi includevano l'anestesia genitale, l'anedonia orgasmica, l'anorgasmia, la disfunzione erettile e il desiderio ipoattivo. Sei dei soggetti hanno riferito di aver avuto la condizione per oltre un anno dall'arresto del farmaco, con il più lungo da tre anni e nove mesi.
Nel 2014, Hogan et al. hanno pubblicato uno studio su 120 casi di disfunzione sessuale persistente, tra cui 90 che coinvolgono inibitori del reuptake della serotonina. L'articolo ha richiamato l'attenzione sui punti in comune tra i problemi persistenti dopo SSRI, SNRI, finasteride e isotretinoina [32].
Sempre nel 2014, Waldinger et al. hanno offerto la prima prova che l'anestesia genitale nella PSSD può coinvolgere un componente periferica [33]. Un maschio di 43 anni ha sviluppato un'anestesia del pene e un'ipoestesia dello scroto sulla paroxetina che persisteva dopo l'interruzione del farmaco. Aveva tentato di valutare il livello di insensibilità applicando il Tiger Balm al suo pene, ma non sentiva nulla se non una vaga sensazione sul suo scroto. Un piccolo grado di sensibilità tattile è stato riguadagnato dopo trattamento con irradiazione laser a bassa potenza, sebbene non vi sia stato alcun miglioramento nella risposta sessuale. È stato ipotizzato che gli SSRI potrebbero interrompere il normale funzionamento dei canali ionici del potenziale transitorio del recettore (TRP).
Nel 2015, Ben-Sheetrit et al. hanno pubblicato uno studio su 183 possibili casi di PSSD di cui 23 casi ad alta probabilità da un sondaggio online [34]. I casi ad alta probabilità coinvolgono fluoxetina (n = 6), citalopram (n = 5), escitalopram (n = 5), venlafaxina (n = 3), sertralina (n = 2), desvenlafaxina (n = 1), e paroxetina (n = 1). C'erano 19 soggetti di sesso maschile e quattro di sesso femminile, di età compresa tra 21 e 47 anni, tutti con punteggi normali su scale di depressione e ansia e che non avevano condizioni confondenti, farmaci o uso di sostanze che causavano dipendenza. La durata più breve del trattamento è stata di 4 giorni di sertralina. Il tempo più lungo da quando si è interrotto un SSRI e si riscontrano ancora effetti collaterali sessuali è stato di 16 anni.
Nel 2017, due articoli review sulla PSSD sono stati pubblicati da Reisman [35] e Bala et al [36]. Entrambi hanno avvertito che i pazienti devono essere informati sulla PSSD quando usano gli SSRI. Nello stesso anno, Muquebil Ali Al Shaban Rodríguez riferì il caso di un giovane maschio con diminuzione della libido e disfunzione erettile che era persistita per 12 settimane dopo il ritiro di paroxetina [37]. Il soggetto non aveva concomitanti malattie fisiche, nessun farmaco o uso di droghe ricreative ed era privo di sintomi affettivi. Gli autori hanno concluso che l'uso precedente di paroxetina era la causa più probabile.
Una lettera (disponibile su richiesta) dal Dott. A. Nathwani (Chief Medical Officer / Responsabile globale della funzione medica / Vicepresidente esecutivo di Sanofi), datata 4 dicembre 2017, riferisce che a seguito di un'indagine interna che comprende una revisione del Database Sanofi global safety, della letteratura disponibile, libri di testo di farmacovigilanza e fogli di dati generici di Sanofi (GCDS), è stato determinato che:
"Le prove ponderate cumulative raccolte per gli SSRI citati erano sufficienti a concludere che questi prodotti potevano essere associati a persistenti disturbi sessuali dopo l'interruzione del trattamento."
Gli "SSRI citati" erano fluoxetina, paroxetina, citalopram, escitalopram e sertralina.
In una lettera (disponibile su richiesta) datata 15 gennaio 2018, l'Agenzia di regolamentazione dei prodotti medicinali e sanitari (MHRA) ha confermato che fino al 5 gennaio 2018, aveva ricevuto un totale di 1475 segnalazioni spontanee dal Regno Unito di sospette disfunzioni sessuali associate agli SSRI. Di queste, 309 hanno indicato che la disfunzione sessuale persisteva dopo l'interruzione del farmaco, e in 963 casi non era noto se la reazione continuasse dopo che il farmaco era stato sospeso.
Nel febbraio 2018, un articolo di revisione sulla PSSD di Coskuner et al. sollevava preoccupazioni sulla possibilità di conseguenze sessuali a lungo termine per le persone esposte agli SSRI durante la gravidanza o in giovane età [38].
Nel maggio 2018, Healy et al. hanno pubblicato uno studio su 300 casi di disfunzioni sessuali persistenti di cui 221 erano in seguito al precedente uso di inibitori del reuptake della serotonina [39]. Questi sono stati acquisiti dal sistema di segnalazione degli eventi avversi di RxISK.
• Sono state ricevute segnalazioni riguardanti inibitori della ricaptazione della serotonina da 34 paesi. C'erano 171 soggetti maschi e 50 femmine, di età compresa tra 15 e 66 anni.
• I farmaci segnalati erano escitalopram (n = 42), citalopram (n = 41), paroxetina (n = 40), sertralina (n = 32), fluoxetina (n = 31), venlafaxina (n = 19), duloxetina ( n = 10), fluvoxamina (n = 2), vortioxetina (n = 2), clomipramina (n = 1) e desvenlafaxina (n = 1). Quindici soggetti hanno riferito che la durata dell'esposizione al farmaco era stata inferiore a due settimane.
• I sintomi comprendevano perdita di libido (n = 171), disfunzione erettile (n = 147), anestesia genitale (n = 114), orgasmo senza piacere o debole (n = 86), perdita di erezioni notturne (n = 22), secchezza vaginale / dolore (n = 9) e ridotta sensibilità al capezzolo (n = 6). Quattro soggetti hanno riportato un'anomalia erettile in cui il glande rimaneva flaccido quando l'asta era eretta.
• Quarantuno segnalazioni hanno coinvolto effetti sessuali avversi che sono emersi o sono significativamente peggiorati dopo l'interruzione di un inibitore della ricaptazione della serotonina. Questo ha somiglianze con la discinesia tardiva indotta da antipsicotici che può comparire durante il trattamento e rimanere in seguito, o apparire solo quando il farmaco viene interrotto.
• Otto soggetti hanno riferito che il tempo trascorso dall'interruzione di un inibitore della ricaptazione della serotonina con ancora gli effetti collaterali sessuali era superiore a 10 anni, di cui uno da 20 anni.
B.3. Studi sugli animali
Il trattamento con fluoxetina ha dimostrato di causare una desensibilizzazione persistente dei recettori 5-HT1A dopo la rimozione dello SSRI nei ratti [40]. Studi su roditori hanno dimostrato che il trattamento con gli SSRI in giovane età ha comportato un decremento permanente del comportamento sessuale in età adulta [41-43], compresa la presenza di alterazioni neurologiche a lungo termine [41]. È stato anche riscontrato che l'esposizione materna alla fluoxetina compromette la motivazione sessuale nei topi maschi adulti [44]. Nel 2016, Simonsen et al. hanno pubblicato una revisione sistematica di 14 studi sugli animali che misurano il comportamento sessuale dopo l'interruzione del trattamento con SSRI [45]. Ha concluso: "I nostri risultati hanno mostrato effetti sostanziali e duraturi sul comportamento sessuale nei ratti dopo l'esposizione ad un SSRI nelle prime fasi della vita su importanti esiti sessuali".
B.4. Disturbo dell'eccitazione genitale persistente (PGAD)
PGAD è una condizione che comporta una sensazione incontrollabile e implacabile di eccitazione fisiologica nei genitali, ma senza alcun sentimento accompagnatorio di desiderio sessuale. È l'immagine speculare della PSSD. L'uso di SSRI o SNRI, e spesso il loro ritiro, è stato costantemente segnalato come uno dei fattori scatenanti della condizione, che può persistere per anni dopo l'interruzione del farmaco. Donne disperate con PGAD hanno fatto ricorso al trattamento con clitoridectomia, ablazione del nervo pudendo, terapia elettroconvulsiva (ECT) e altre misure drastiche.
La condizione fu descritta per la prima volta da Leiblum e Nathan nel 2001 e originariamente era chiamata sindrome dell'eccitazione sessuale persistente (PSAS) [46].
Una lettera al direttore del Journal of Sexual Medicine, pubblicata nel 2005, descrive un legame tra SSRI e la PGAD [47]. L'autore ha attribuito l'insorgenza delle proprie condizioni all'assunzione e al ritiro di SSRI e ha riferito che un numero significativo di persone in un gruppo di supporto PGAD online a cui apparteneva aveva anche esso usato e interrotto SSRI, vale a dire paroxetina (n = 4), citalopram (n = 5) e fluoxetina (n = 1).
Nel 2006, Goldmeier, Bell e Richardson hanno ipotizzato che l'insorgenza di PGAD a seguito dell'astinenza da SSRI possa comportare un aumento del peptide natriuretico atriale [48].
Più tardi quell'anno, Goldmeier e Leiblum notarono che all'interno di un piccolo gruppo di studio composto da medici e da pazienti affetti da PGAD, diverse persone avevano riferito che la loro eccitazione genitale non provocata era iniziata quando venne interrotto un SSRI [49].
Nel 2007, Mahoney e Zarate hanno descritto una donna di 32 anni che aveva sviluppato sensazioni inesorabili e indesiderate di eccitazione genitale quando la sua dose di venlafaxina era aumentata [50]. Queste sensazioni si erano rimesse dopo aver abbassato la dose. Gli autori hanno notato che i suoi sintomi corrispondevano ai cinque criteri della PGAD elencati da Leiblum e Nathan nel 2001.
Nel 2008 sono stati pubblicati cinque casi clinici di Leiblum e Goldmeier che collegavano gli SSRI all'inizio della PGAD. Questi riguardavano l'uso di venlafaxina (n = 3), fl uoxetina, (n = 1) e sertralina (n = 1). Tutti i cinque casi riguardavano soggetti di sesso femminile. In quattro casi, lo sviluppo della condizione era specificamente legato al ritiro del farmaco [51].
In uno studio del 2009 di Waldinger et al., il 13% (n = 3) di pazienti con PGAD visitati in un reparto ambulatoriale di neurosessuologia stava assumendo SSRI prima dell'inizio della malattia, due dei quali la svilupparono durante o poco dopo l'interruzione del farmaco [ 52].
Nel 2014, Eibye e Jensen hanno riferito il caso di una donna di 31 anni che ha sviluppato PGAD dopo il ritiro di paroxetina [53]. Una risonanza magnetica pelvica ha rivelato una cisti di tarlov, ma le sue dimensioni e la sua posizione non potevano spiegare i sintomi del paziente. Sono stati provati diversi trattamenti, incluso l'ECT, ma con un solo miglioramento temporaneo.
Nel 2015 de Magalhães e Kumar hanno descritto una donna di 57 anni che ha sviluppato la PGAD a seguito della sospensione del citalopram [54].
Uno studio del 2017 di Jackowich et al. utilizzando un dettagliato sondaggio online ha rilevato che il 20% (n = 23) dei soggetti attribuiva l'insorgenza della loro condizione all'uso precedente degli SSRI [55].
Il summenzionato documento del 2018 di Healy et al. ha incluso sei segnalazioni di PGAD legate all'uso precedente di inibitori del reuptake della serotonina [39].
Nota che attualmente la FDA non ha codici per PGAD o PSSD.
B.5. Altri farmaci
L'FDA ha aggiornato le informazioni sul prodotto per i prodotti a base di finasteride nel 2011 per avvertire degli effetti collaterali sessuali persistenti dopo l'interruzione del trattamento, con ulteriori avvertenze aggiunte nel 2012 [56]. Una simile disfunzione sessuale post-trattamento dopo isotretinoina è stata riportata in letteratura [32, 39].
B.6. Aziende
Nel settembre 2017, Healy ha scritto a tutte le aziende che producono inibitori della ricaptazione della serotonina, richiamando la loro attenzione sull'esistenza di questi problemi sui medicinali che hanno avuto origine con essi. Alcuni hanno esplorato la questione della ricerca di ulteriori dettagli sui pazienti, ma non c'è stato un seguito a questo.
B.7. Conclusione
I dati chiariscono che gli SSRI e gli SNRI sono potenti distruttori della funzione sessuale e che gli effetti sessuali avversi possono talvolta persistere per anni o indefinitamente dopo l'interruzione del farmaco. In alcuni casi, questi effetti emergono o peggiorano solo quando il farmaco viene ritirato. Sembra anche che i problemi di post-trattamento possano verificarsi dopo solo una breve esposizione al farmaco.
Al momento, la scheda del prodotto Prozac degli Stati Uniti è l'unica a dire che gli effetti collaterali sessuali possono persistere anche dopo l'interruzione del farmaco, anche se la formulazione è inadeguata. L'etichettatura di duloxetina non fa menzione di un problema analogo, nonostante sia prodotto dalla stessa azienda.
PSSD e PGAD possono cambiare la vita, rendendo difficile o impossibile impegnarsi in normali relazioni intime o persino funzionare nella vita quotidiana.
L'attuale etichettatura non trasmette adeguatamente l'ampiezza, la gravità o la natura potenzialmente permanente degli effetti sessuali negativi dei prodotti SSRI e SNRI. In particolare, l'anestesia genitale e l'orgasmo piacevole dovrebbero essere menzionati in modo specifico perché si tratta di effetti altamente insoliti e non tipici delle disfunzioni sessuali. Né i pazienti né gli operatori sanitari possono ragionevolmente aspettarsi di sapere che l'impatto sul funzionamento sessuale potrebbe includere un profondo intorpidimento genitale e la perdita della capacità di provare piacere durante l'orgasmo.
In tutta la letteratura, un numero di termini diversi sono usati per descrivere la qualità alterata dell'orgasmo in PSSD, come orgasmo senza piacere, anedonia eiaculatoria, anedonia orgasmica e intensità orgasmica ridotta. Tuttavia, stanno tutti descrivendo lo stesso fenomeno, ad es. un orgasmo in uomini e donne che è marcatamente privo di sensazione piacevole, e si sente profondamente e anormalmente muto da parte di chi ne soffre, tale da renderlo poco più di una serie di contrazioni muscolari ritmiche nella zona genitale.
Senza adeguati avvertimenti sul rischio di danni potenzialmente permanenti sul funzionamento sessuale, i pazienti vengono privati del consenso informato. Attualmente è impossibile per i pazienti e gli operatori sanitari valutare i benefici del trattamento contro i danni. Pertanto, richiediamo che vengano immediatamente aggiunti avvisi chiari a tutti i prodotti SSRI e SNRI.
C. Impatto ambientale
Chiediamo l'esclusione categorica dal requisito di valutazione ambientale ai sensi del 21 ° C.F.R §25.31 (a), in quanto l'azione richiesta non aumenterebbe l'uso della parte attiva.
D. Impatto economico
Presenteremo un'analisi dell'impatto economico su richiesta, qualora ciò sia ritenuto necessario.
E. Certificazione
Il sottoscritto certifica che, per la migliore conoscenza e convinzione dei sottoscritti, questa petizione include tutte le informazioni e le opinioni su cui si basa la petizione, e che include dati e informazioni rappresentativi noti al firmatario che sono sfavorevoli alla petizione.
Indirizzo per la corrispondenza:
Professor David Healy Data Based Medicine Americas Ltd. 95 Sandringham Drive Toronto, Ontario Canada M3H 1E1 Email: david.healy@rxisk.org
Sottoscritto,
Audrey S. Bahrick, PhD
Staff Psychologist
University Counseling Service, The University of Iowa, Iowa City, Iowa, USA
Joseph Ben-Sheetrit, MD
Psychiatry Resident
Clalit Health Services, Israel
Antonei B. Csoka, PhD
Assistant Professor
Epigenetics Laboratory, Department of Anatomy, Howard University, Washington, DC, USA
Pia Brandt Danborg, MSc
PhD Fellow
Nordic Cochrane Centre, Copenhagen, Denmark
Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Denmark
Keith D. Farnsworth, PhD, MSc (Public Health and Epidemiology), BSc
Lecturer in Theoretical Biology
Queen’s University Belfast, UK
David Goldmeier, MD, FRCP
Consultant GU/Sexual Medicine
Jefferiss Wing, St Mary’s Hospital, London, UK
Irwin Goldstein, MD
Director, San Diego Sexual Medicine, San Diego, CA, USA
Director, Sexual Medicine, Alvarado Hospital, San Diego, CA, USA
Clinical Professor of Surgery, University of California at San Diego, San Diego, CA, USA
Editor-in-Chief, Sexual Medicine Reviews
Peter C. Gøtzsche, MD, DSc
Professor and Director
Nordic Cochrane Centre, Copenhagen, Denmark
David Healy, MD, FRCPsych
Professor of Psychiatry
North Wales Department of Psychological Medicine, Bangor, Wales, UK
Wayne J. G. Hellstrom, MD, FACS
Professor of Urology; Chief, Section of Andrology
Tulane University School of Medicine, New Orleans, LA, USA
Manoj Therayil Kumar, MD, FRCPsych
Director, Institute for Mind and Brain
InMind campus, Thrissur, Kerala, India
Dee Mangin, MBChB, DPH, FRNZCGP
Professor, Associate Chair and Director of Research
Department of Family Medicine, McMaster University, Ontario, Canada
Dr. Omar Walid Muquebil Ali Al Shaban Rodríguez
Psychiatrist and Family Doctor
Hospital Universitario San Agustín, Avilés, Asturias, Spain
Joanna Le Noury, PhD
Senior Research Psychologist
North Wales Department of Psychological Medicine, Bangor, Wales, UK
Jalesh N. Panicker MD, DM, FRCP
Consultant Neurologist and Reader in Uro-neurology
The National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Queen Square, London, UK
UCL Institute of Neurology, Queen Square, London, UK
Leah Pink, MN, NP-Adult
Nurse Practitioner, Wasser Pain Management Centre, Ontario, Canada
Adjunct Lecturer, Lawrence S. Bloomberg Faculty of Nursing, University of Toronto, Canada
Dave H. Schweitzer, MD
Department of Internal Medicine and Endocrinology
Reinier the Graaf Gasthuis, Delft, The Netherlands
Stuart Shipko, MD
Board Certifi ed Psychiatrist
Private Practice, Pasadena, California, USA
Anders Lykkemark Simonsen, MD
Nordic Cochrane Centre
Copenhagen, Denmark
Rebecca D. Stinson, PhD
Licensed Psychologist
Minneapolis VA Health Care System, USA
Barbora Vašečková, MD, PhD
Psychiatric Clinic, Slovak Medical University, Bratislava, Slovakia
Psychiatry Outpatient Clinics, University Hospital and Policlinic, The Brothers of Saint John of God in Bratislava, Bratislava, Slovakia
Abraham Weizman, MD
Professor of Psychiatry
Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Israel
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