Mad in America: "Arrivederci, e Grazie per Tutta la Serotonina" (21 aprile 2015)
"Arrivederci, e Grazie per Tutta la Serotonina"
by David Healy, MD
Nota Editoriale:
“So Long, and Thanks for All the Serotonin,”
(il titolo originale di questo articolo), appare come
articolo editoriale in British Medical Journal
col titolo “Serotonin and Depression“
“So Long, and Thanks for All the Serotonin,”
(il titolo originale di questo articolo), appare come
articolo editoriale in British Medical Journal
col titolo “Serotonin and Depression“
Il gruppo di farmaci inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) è entrato in vigore alla fine degli anni '80, quasi due decenni dopo il primo esame. Il ritardo si incentrava sulla ricerca di un'indicazione. Non avevano potuto sperare - in un proficuo profilo antipertensivo o antiobesità. Un'idea degli anni '60 che le concentrazioni di serotonina potevano essere abbassate nella depressione (1) era stata respinta (2), e negli studi clinici gli SSRI risultavano più inefficaci dei vecchi antidepressivi triciclici come trattamento per la depressione grave (melanconia)(3-5).
Quando sono emerse preoccupazioni sulla dipendenza da tranquillanti nei primi anni '80, è stato fatto un tentativo di soppiantare le benzodiazepine con un farmaco serotoninergico, il buspirone, commercializzato come ansiolitico che non produce dipendenza. Questo fece fiasco (6). Sembrava che i pazienti si aspettavano che i tranquillanti avessero un effetto immediato e i medici si aspettavano che producessero dipendenza. Non era possibile disintossicare il marchio dei tranquillanti.
Invece, le aziende farmaceutiche commercializzavano gli SSRI per la depressione, anche se erano più deboli dei vecchi antidepressivi triciclici, e vendevano l'idea che la depressione fosse la malattia più profonda dietro le manifestazioni superficiali dell'ansia. L'approccio è stato un successo sorprendente, al centro della quale c'era l'idea che gli SSRI ripristinassero i livelli di serotonina alla normalità, una nozione che successivamente si tramutò nell'idea di porre rimedio a uno squilibrio chimico. I triciclici non avevano una narrativa comparabile.
Il ruolo di persuadere le persone a riportare i loro livelli di serotonina a "normali" è riconducibile ai rappresentanti dei pazienti obbligatori e gruppi di pazienti. La storia della serotonina bassa si è radicata nel pubblico dominio piuttosto che nella psicofarmacologia. Questa serotonina "pubblica" era come la nozione freudiana di libido -vaga, amorfa e incapace di esplorazione- un vociare (8). Se i ricercatori usavano questo linguaggio era nella forma di un simbolo riferito ad alcune anormalità fisiologiche che i più ancora presumono saranno trovate a sostenere la melancolia - anche se non necessariamente "depressione" di cure primarie.
Il mito ha aggregato il mercato complementare della salute. I materiali di questa fonte incoraggiano regolarmente le persone a mangiare cibi o a impegnarsi in attività che miglioreranno i loro livelli di serotonina e così facendo confermano la validità dell'uso di un antidepressivo (9). Il mito coopta psicologi ed altri, che per esempio tentano di spiegare l'importanza evolutiva della depressione in termini di funzione del sistema di serotonina (10). Riviste ed editori prendono libri e articoli che espongono tali teorie a causa di un equivoco che bassi livelli di serotonina nella depressione sono un fatto accertato, e così facendo vendono antidepressivi.
Soprattutto il mito ha cooptato dottori e pazienti. Per i medici ha fornito una formula facile e veloce per la comunicazione con i pazienti. Per i pazienti, l'idea di correggere un'anormalità ha una forza morale che ci si può aspettare che superi gli scrupoli che potrebbero aver avuto per l'assunzione di un tranquillante, specialmente quando confezionato nella forma attraente che l'angoscia non è una debolezza.
Oltre due decenni dopo, il numero di prescrizioni di antidepressivi all'anno è leggermente superiore al numero di persone che abitano nel mondo occidentale. La maggior parte delle prescrizioni (nove su 10) si riferisce a pazienti che hanno avuto difficoltà nel fermare l'uso del farmaco, pari a circa un decimo della popolazione (13,14). Questi pazienti ricevono spesso il consiglio di continuare il trattamento perché le loro difficoltà indicano che hanno bisogno di cure, proprio come una persona con il diabete ha bisogno di insulina.
Nel frattempo studi che suggeriscono che la ketamina, un farmaco che agisce sui sistemi di glutammato, sia un antidepressivo più efficace per la melanconia rispetto agli SSRI, mettono in dubbio il legame tra serotonina e depressione (15-17).
La serotonina non è irrilevante. Proprio come con la noradrenalina, la dopamina e altri neurotrasmettitori, possiamo aspettarci che varia tra gli individui e ci aspettiamo una qualche correlazione con il temperamento e la personalità (18). Ci sono stati degli indicatori su un ruolo dimensionale della serotonina dagli anni '70 in poi, con ricerche correlate a livelli di metaboliti della serotonina bassi con impulsività che porta al suicidio, aggressività e alcolismo (19). Come con l'eclisse del cortisolo, anche questo filone di ricerca si imbatté nella sabbia; gli SSRI abbassano i livelli di metabolita della serotonina in almeno alcune persone, e sono particolarmente inefficaci nei gruppi di pazienti caratterizzati da impulsività (quelli con tratti di personalità borderline) (20).
Questa storia solleva una questione sul peso dei medici e di altri circa la plausibilità biologica ed epidemiologica. Un resoconto plausibile (ma non accertato) della biologia e del trattamento consente a tutti di mettere da parte i dati delle sperimentazioni cliniche che non mostrano evidenza di vite salvate o di funzioni ripristinate? I dati degli studi clinici venduti come prova dell'efficacia rendono più facile l'adozione di un resoconto della biologia basato su un mito? Non ci sono studi pubblicati su questo argomento. Queste domande sono importanti. In altre aree della vita i prodotti che usiamo, dai computer alle microonde, migliorano di anno in anno, ma questo non è il caso dei medicinali, dove i trattamenti di quest'anno possono raggiungere vendite di successo nonostante siano meno efficaci e meno sicuri di quelli di ieri. Le scienze emergenti sullo studio del cervello offrono enormi possibilità di impiego di qualsiasi quantità di neurobabble (ciance) (21). Dobbiamo capire il linguaggio che usiamo. Fino ad allora, arrivederci, e grazie per tutta la serotonina.
Riferimenti:
Quando sono emerse preoccupazioni sulla dipendenza da tranquillanti nei primi anni '80, è stato fatto un tentativo di soppiantare le benzodiazepine con un farmaco serotoninergico, il buspirone, commercializzato come ansiolitico che non produce dipendenza. Questo fece fiasco (6). Sembrava che i pazienti si aspettavano che i tranquillanti avessero un effetto immediato e i medici si aspettavano che producessero dipendenza. Non era possibile disintossicare il marchio dei tranquillanti.
Invece, le aziende farmaceutiche commercializzavano gli SSRI per la depressione, anche se erano più deboli dei vecchi antidepressivi triciclici, e vendevano l'idea che la depressione fosse la malattia più profonda dietro le manifestazioni superficiali dell'ansia. L'approccio è stato un successo sorprendente, al centro della quale c'era l'idea che gli SSRI ripristinassero i livelli di serotonina alla normalità, una nozione che successivamente si tramutò nell'idea di porre rimedio a uno squilibrio chimico. I triciclici non avevano una narrativa comparabile.
Mito della Serotonina
Negli anni '90, nessun accademico poteva far passare un messaggio sulla serotonina abbassata. Non c'è stata correlazione tra l'azione dell'inibitore della ricaptazione della serotonina e l'efficacia antidepressiva. Nessuno sapeva se gli SSRI alzassero o abbassassero i livelli di serotonina; ancora non lo sanno. Non c'erano prove che il trattamento correggesse qualcosa (7).Il ruolo di persuadere le persone a riportare i loro livelli di serotonina a "normali" è riconducibile ai rappresentanti dei pazienti obbligatori e gruppi di pazienti. La storia della serotonina bassa si è radicata nel pubblico dominio piuttosto che nella psicofarmacologia. Questa serotonina "pubblica" era come la nozione freudiana di libido -vaga, amorfa e incapace di esplorazione- un vociare (8). Se i ricercatori usavano questo linguaggio era nella forma di un simbolo riferito ad alcune anormalità fisiologiche che i più ancora presumono saranno trovate a sostenere la melancolia - anche se non necessariamente "depressione" di cure primarie.
Il mito ha aggregato il mercato complementare della salute. I materiali di questa fonte incoraggiano regolarmente le persone a mangiare cibi o a impegnarsi in attività che miglioreranno i loro livelli di serotonina e così facendo confermano la validità dell'uso di un antidepressivo (9). Il mito coopta psicologi ed altri, che per esempio tentano di spiegare l'importanza evolutiva della depressione in termini di funzione del sistema di serotonina (10). Riviste ed editori prendono libri e articoli che espongono tali teorie a causa di un equivoco che bassi livelli di serotonina nella depressione sono un fatto accertato, e così facendo vendono antidepressivi.
Soprattutto il mito ha cooptato dottori e pazienti. Per i medici ha fornito una formula facile e veloce per la comunicazione con i pazienti. Per i pazienti, l'idea di correggere un'anormalità ha una forza morale che ci si può aspettare che superi gli scrupoli che potrebbero aver avuto per l'assunzione di un tranquillante, specialmente quando confezionato nella forma attraente che l'angoscia non è una debolezza.
Costosa Distrazione
Nel frattempo i trattamenti più efficaci e meno costosi sono stati accantonati. Il successo degli SSRI ha spinto fuori dal mercato i vecchi antidepressivi triciclici. Questo è un problema perché non è mai stato dimostrato che gli SSRI funzionino per le depressioni associate a un aumentato rischio di suicidio (malinconia). Gli stati nervosi che gli SSRI trattano non sono associati ad un aumento del rischio di suicidio (11). L'attenzione sugli SSRI coincide anche con l'abbandono della ricerca di studi su disturbi biologici consolidati legati alla melanconia (cortisolo alto); gli SSRI sono inefficaci nei disturbi dell'umore con cortisolo alto (12).Oltre due decenni dopo, il numero di prescrizioni di antidepressivi all'anno è leggermente superiore al numero di persone che abitano nel mondo occidentale. La maggior parte delle prescrizioni (nove su 10) si riferisce a pazienti che hanno avuto difficoltà nel fermare l'uso del farmaco, pari a circa un decimo della popolazione (13,14). Questi pazienti ricevono spesso il consiglio di continuare il trattamento perché le loro difficoltà indicano che hanno bisogno di cure, proprio come una persona con il diabete ha bisogno di insulina.
Nel frattempo studi che suggeriscono che la ketamina, un farmaco che agisce sui sistemi di glutammato, sia un antidepressivo più efficace per la melanconia rispetto agli SSRI, mettono in dubbio il legame tra serotonina e depressione (15-17).
La serotonina non è irrilevante. Proprio come con la noradrenalina, la dopamina e altri neurotrasmettitori, possiamo aspettarci che varia tra gli individui e ci aspettiamo una qualche correlazione con il temperamento e la personalità (18). Ci sono stati degli indicatori su un ruolo dimensionale della serotonina dagli anni '70 in poi, con ricerche correlate a livelli di metaboliti della serotonina bassi con impulsività che porta al suicidio, aggressività e alcolismo (19). Come con l'eclisse del cortisolo, anche questo filone di ricerca si imbatté nella sabbia; gli SSRI abbassano i livelli di metabolita della serotonina in almeno alcune persone, e sono particolarmente inefficaci nei gruppi di pazienti caratterizzati da impulsività (quelli con tratti di personalità borderline) (20).
Questa storia solleva una questione sul peso dei medici e di altri circa la plausibilità biologica ed epidemiologica. Un resoconto plausibile (ma non accertato) della biologia e del trattamento consente a tutti di mettere da parte i dati delle sperimentazioni cliniche che non mostrano evidenza di vite salvate o di funzioni ripristinate? I dati degli studi clinici venduti come prova dell'efficacia rendono più facile l'adozione di un resoconto della biologia basato su un mito? Non ci sono studi pubblicati su questo argomento. Queste domande sono importanti. In altre aree della vita i prodotti che usiamo, dai computer alle microonde, migliorano di anno in anno, ma questo non è il caso dei medicinali, dove i trattamenti di quest'anno possono raggiungere vendite di successo nonostante siano meno efficaci e meno sicuri di quelli di ieri. Le scienze emergenti sullo studio del cervello offrono enormi possibilità di impiego di qualsiasi quantità di neurobabble (ciance) (21). Dobbiamo capire il linguaggio che usiamo. Fino ad allora, arrivederci, e grazie per tutta la serotonina.
Riferimenti:
1. Ashcroft GW, Sharman DF. 5-Hydroxyindoles in Human Cerebrospinal Fluids. Nature1960;186:1050-1.
2. Ashcroft GW. The receptor enters psychiatry. In: Healy D, ed. The Psychopharmacologists. Vol 3. Arnold, 2000:189-200.
3. Danish University Antidepressant Group. Citalopram: Clinical Effect Profile in Comparison with Clomipramine. A Controlled Multicentre Study. Psychopharmacology 1986;90:131-8.
4. Danish University Antidepressant Group. Paroxetine. A Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Showing Better Tolerance but Weaker Antidepressant Effect than Clomipramine in a Controlled Multicenter Study. Journal of Affective Disorders 1990;18:289-99.
5. Healy D. The Antidepressant Era. Harvard University Press, 1997.
6. Lader M. Psychopharmacology: clinical and social. In: Healy D, ed. The Psychopharmacologists. Vol 1. Chapman and Hall, 1996:463-82.
7. Healy D. Let Them Eat Prozac. New York University Press, 2004.
8. Healy D. Unauthorized Freud:Doubters Confront a Legacy. British Medical Journal1999;318:949.
9. Ross J. The Mood Cure. Penguin, 2002.
10. Andrews PW, Bharwani A, Lee KR, Fox M, Thomson JA. Is Serotonin an Upper or a Downer? The Evolution of the Serotonergic System and its Role in Depression and the Antidepressant Response. Neuroscience and Biobehavior Reviews 2015;51:164-88.
11. Boardman A, Healy D. Modeling Suicide Risk in Affective Disorders. European Psychiatry 2001;16:400-5.
12. Shorter E, Fink M. Endocrine Psychiatry. Oxford University Press, 2010.
13. Healy D, Aldred G. Antidepressant Drug Use and the Risk of Suicide. Int Rev Psychiatry 2005;17:163-72.
14. Spence R, Roberts A, Ariti C, Bardsley M. Focus on: Antidepressant Prescribing. Trends in the Prescribing of Antidepressants in Primary Care. Health Foundation, Nuffield Trust, 2014.
15. Berman RM, Capiello A, Anand A. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biological Psychiatry 2000;47:351-4.
16. Murrough JW. Ketamine as a Novel Antidepressant: From Synapse to Behavior. Clinical Pharmacology Therapeutics 2012;91:303-9.
17. Atigari OV, Healy D. Sustained antidepressant response to ketamine. British Medical Journal Case Reports 2013. doi:10.1136/bcr-2013-200370.
18. Cloninger CR. A Systematic Method for Clinical Description and Classification of Personality Variants: a Proposal. Archives of General Psychiatry 1987;44:573-88.
19. Linnoila M, Virkkunen M. Aggression, Suicidality and Serotonin. Journal Clinical Psychiatry 1992;53(suppl):46-51.
20. Montgomery DB, Roberts A, Green M, Bullock T, Baldwin D, Montgomery S. Lack of efficacy of fluoxetine in recurrent brief depression and suicide attempts. European Archives of Psychiatric Clinical Neuroscience 1994;244:211-5.
21. Delamothe T. Very Like a Fish. British Medical Journal 2011;343:d4918.