PSSD e altre disfunzioni sessuali durature (2019)

Epidemiol Psychiatr Sci. 2019 Sep 23;29:e55. doi: 10.1017/S2045796019000519.

Disfunzione sessuale post-SSRI e altre disfunzioni sessuali durature

David Healy - Bangor University, Psychiatry, Bangor, Gwynedd, UK

Abstract 

Difficoltà sessuali persistenti a seguito di trattamento con antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina sono state segnalate ai regolatori dal 1991, ma è stato solo nel 2006 che è stata segnalata formalmente una sindrome da disfunzione sessuale post-SSRI. Le implicazioni cliniche, di ricerca e regolatorie di questa sindrome sono considerevoli e i ricercatori usando metodi epidemiologici sono ben posizionati per tracciare i contorni del problema e magari individuare possibili trattamenti.

Introduzione

Circa il 100% dei soggetti che assumono un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) presenta un grado di cambiamento sensoriale genitale entro 30 minuti dall'assunzione. Questi effetti consistono principalmente in una ridotta sensibilità, spesso definita "intorpidimento" da parte delle persone colpite, ma altri hanno eccitazione genitale (irritabilità).
La ridotta sensibilità è accompagnata da un immediato ritardo di eiaculazione negli uomini e silenziamento dell'orgasmo negli uomini e nelle donne. Dopo un periodo di trattamento, l'orgasmo può fermarsi e potrebbe esserci una perdita di libido (Healy et al., 2018a).
L'effetto "paralizzante" prodotto dagli SSRI ha somiglianze con l'effetto dello sfregamento della lidocaina nell'area genitale, che era un trattamento precedente per l'eiaculazione precoce, e gli SSRI in dosi singole sono ora utilizzati per l'eiaculazione precoce. L'effetto è anche descritto in termini di perdita di sensazione piacevole. In alcuni casi, esiste un effettivo intorpidimento genitale equivalente a quello prodotto dalla lidocaina.
Questi effetti sessuali a esordio immediato normalmente aumentano quando il trattamento si interrompe. Nel 2006, rapporti apparvero di una condizione ora chiamata disfunzione sessuale post-SSRI (PSSD), in cui l'intorpidimento genitale, l'eiaculazione/orgasmo assenti o senza piacere, e la perdita di libido rimangono e possono diventare più pronunciati dopo l'interruzione del trattamento (Bahrick, 2006; Csoka e Shipko, 2006).
La PSSD può persistere per decenni in seguito (Healy et al., 2018a, 2018b).
Nel 2001, è stato descritto un disturbo di eccitazione genitale persistente (PGAD), un disturbo duraturo di sensazione di irritazione genitale (Leiblum e Nathan, 2001). Questa condizione non è collegata ad aumento della libido e non deriva da problemi psicologici. Al momento sembra che PGAD colpisca le donne più degli uomini. Questa condizione sembra più probabile che si verifichi intorno alla menopausa e, sebbene strettamente correlata all'interruzione del trattamento con SSRI, può verificarsi anche in seguito a un trauma nell'area genitale (Healy et al., 2018a).
Questi effetti genitali non si verificano con gli antidepressivi che non inibiscono la ricaptazione della serotonina; altri antidepressivi e farmaci psicotropi possono causare disfunzione erettile ma non le sindromi di intorpidimento, orgasmo non piacevole, perdita di libido o eccitazione persistente.
Sono state descritte altre due sindromi che sembrano strettamente correlate alla PSSD. Una è la sindrome post-finasteride (PFS). Descritta per la prima volta nel 2011, ciò si verifica nei giovani che assumono finasteride per bloccare la caduta dei capelli (Irwig e Kolukula, 2011). Si verifica anche con altri inibitori della 5-α reduttasi - dutasteride e saw palmetto. L'anestesia genitale, la perdita della libido e la disfunzione sessuale sono caratteristiche di questa sindrome. Il trattamento iniziale con la finasteride può produrre alcuni effetti di disfunzione sessuale, ma questo è meno comune rispetto agli SSRI. Non è chiaro se la PFS sia una continuazione della disfunzione sessuale che appare in corso di trattamento o se sia distinta da essa.
È stata anche descritta una disfunzione sessuale post-retinoide (PRSD) (Hogan et al., 2014).
Ciò include anche l'anestesia genitale, la disfunzione sessuale e la perdita della libido. Ci possono essere alcune disfunzioni sessuali durante il trattamento iniziale nei pazienti che assumono isotretinoina per l'acne, ma non è chiaro quale continuità possa esserci tra queste e la PRSD.
Queste sindromi post-trattamento durature possono interfacciarsi con discinesia tardiva collegata ai farmaci antipsicotici negli anni '60. Gli antipsicotici possono causare discinesie durante il trattamento che normalmente si risolvono quando il trattamento viene interrotto. Le discinesie possono anche emergere al momento della sospensione ma risolversi in tempo. La discinesia tardiva è una sindrome che coinvolge movimenti discinetici incentrati sulla mascella e sulla parte inferiore del viso, che può emergere durante il trattamento ma diventare più evidente quando il trattamento si interrompe. La sindrome può persistere per anni o decenni dopo.
Questi effetti ereditari di antidepressivi e antipsicotici hanno qualche interfaccia con le sindromi da astinenza legate a questi farmaci. Il ritiro da oppioidi e alcol è considerato limitato a poche settimane, con caratteristiche non riscontrate durante la somministrazione del farmaco e che normalmente rispondono al ripristino del trattamento. L'astinenza da antidepressivi e antipsicotici è tuttavia legata alla distimia, che può apparire come continuazione del problema originale, ma può essere dimostrata nei volontari sani a cui sono stati dati questi farmaci, così come gli altri disturbi sensoriali e autonomi. Questi stati possono durare mesi o più, aprendo un possibile collegamento tra le sindromi sessuali durature e altri effetti ereditari di antidepressivi e antipsicotici (Healy e Tranter, 1999).
Esistono variazioni tra antidepressivi e antipsicotici nella loro probabilità di causare problemi di astinenza e probabilità di causare sindromi tardive, ma la base per queste differenze non è compreso.

Meccanismi

La PSSD si manifesta in tutte le età, entrambi i sessi e tutti i gruppi etnici. Può iniziare dopo alcune dosi di trattamento o diventare evidente dopo anni di esposizione (Healy et al., 2018a).
Ci sono due problemi da tenere in considerazione. Uno sono i cambiamenti sulla sensorialità originale. Questi quasi certamente si estendono oltre l'area genitale ma sono più salienti lì forse a causa delle conseguenze funzionali. Gli SSRI producono anche uno smorzamento più generale della reattività - comunemente chiamato intorpidimento emotivo. Questo "intorpidimento" può essere collegato alle pronunciate caratteristiche sensoriali che caratterizzano la sindrome da sospensione da SSRI, della quale possono esserci effetti rebound che includono orgasmi spontanei e possono risultare in PGAD.
Allo stato attuale, non vi è alcun accordo su come i cambiamenti sensoriali su SSRI si verifichino. Lidocaina, che anche produce intorpidimento genitale, sembra farlo attraverso un'azione sulle correnti tardive del sodio (Johannesen et al., 2016) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina hanno anche effetti sulle correnti tardive del sodio (Wang et al.,2008). Gli antidepressivi con effetti sulle correnti tardive del sodio sono anche ampiamente usati anche per trattare il dolore neuropatico.
Al fine di trovare un trattamento, i malati di PSSD hanno provato una vasta gamma di agenti attivi su vari recettori di dopamina e serotonina tra inibitori della fosfodiesterasi, e altri farmaci, ma questi non hanno alcun effetto terapeutico per PSSD, PFS o PRSD.
Chi soffre di PFS si è concentrato sulle evidenze dell'insensibilità agli androgeni. È anche il caso che gli SSRI riducano il volume del testicolo e la conta spermatica ma questi effetti sembrano verificarsi in assenza di PSSD. Al momento, non sembrano esserci manipolazioni endocrine che facciano la differenza in PFS, PSSD o PGAD.
Gli approcci terapeutici adottati finora sono stati ampiamente mirati a invertire gli effetti sessuali acuti piuttosto che invertire il meccanismo che porta a effetti duraturi. Questo è simile agli sforzi di ricerca sulla discinesia tardiva che da 4 decenni si sono focalizzati sul sistema dopaminico senza trovare una risposta.
Un secondo problema è quindi quello di individuare un meccanismo che potrebbe sostenere effetti duraturi come questi. Sembra che con il tempo (diversi anni) un certo grado di recupero spontaneo succeda in alcuni casi. In altri casi, ci sono brevi remissioni (giorni), spesso innescati interrompendo un breve ciclo di un altro farmaco come un antibiotico. Vi sono quindi motivi per pensare che questi effetti duraturi non derivano da danni permanenti.
Questo problema è meglio visto come fisiologico (bioelettrico) o farmacologico? Il sito in cui i cambiamenti della sensorialità originale avvengono è centrale o periferico? Sorgono in un nucleo centrale, a livello del ganglio della radice dorsale, o dagli effetti locali del trattamento sulle fibre C?

Ricerca futura

Nel giugno 2019, l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha riconosciuto che le disfunzioni sessuali possono persistere dopo l'interruzione del trattamento con antidepressivi inibitori del reuptake della serotonina. Hanno chiesto alle aziende di aggiornare di conseguenza i foglietti illutrativi dei prodotti.
Ora che questo problema è stato formalmente riconosciuto, l'epidemiologia può contribuire a trovare una soluzione a questi problemi. In primo luogo, utilizzando un proxy per PSSD come la prescrizione degli inibitori della fosfodiesterasi nei giovani uomini, potrebbe essere possibile offrire qualche indicazione sulla frequenza di questi problemi. In secondo luogo, usando l'uso di inibitori della fosfodiesterasi, può anche essere possibile verificare se altri medicinali causano problemi simili. Sulla base delle relazioni ai regolatori, è probabile che un certo numero di nuovi anticoagulanti come rivaroxaban e apixaban insieme agli antibiotici tetracicline possono causare problemi simili. Maggiore sarà il numero dei medicinali implicati e più sarà probabile trovare un meccanismo. Terzo, è del tutto possibile che abbiamo già agenti che possono fare la differenza. È molto più probabile che vengano rilevati utilizzando database che fanno luce su chi non sviluppa questi problemi.

Riferimenti

Bahrick AS (2006) Post SSRI sexual dysfunction. American society for the advancement of pharmacotherapy. Tablet (brooklyn, New York, N Y ) 7, 2–3, 10–11. 

Csoka AB and Shipko S (2006) Persistent sexual side effects after SSRI discontinuation. Psychotherapy and Psychosomatics 75, 187–188. 

Healy D and Tranter R (1999) Pharmacologic stress diathesis syndromes. Response from H Ashton, A Young and N Ferrier, R Baldessarini, A Viguera and L Tondo, L Hollister, P Haddad and I Anderson, P Tyrer. Journal of Psychopharmacology 13, 287–299. 

Healy D, Le Noury J and Mangin D (2018a) Citizen petition: sexual side effects of SSRIs and SNRIs. International Journal of Risk and Safety in Medicine 29, 125–134. 

Healy D, Le Noury J and Mangin D (2018b) Enduring sexual dysfunction after treatment with antidepressants, 5α-reductase inhibitors and isotretinoin: 300 cases. International Journal of Risk and Safety in Medicine 29, 135–147. 

Hogan C, Le Noury J, Healy D and Mangin D (2014) One hundred and twenty cases of enduring sexual dysfunction following treatment. International Journal of Risk and Safety in Medicine 26, 109–116. 

Irwig MS and Kolukula S (2011) Persistent sexual side effects of finasteride for male pattern hair loss. Journal of Sexual Medicine 8, 1747–1753. 

Johannesen L, Vicente J, Mason J and Erato C (2016) Late sodium current block for drug-induced long QT syndrome: results from a prospective clinical trial. Clinical Pharmacology and Therapeutics 99, 214–223. 

Leiblum SR and Nathan SG (2001) Persistent sexual arousal syndrome: a newly discovered pattern of female sexuality. Journal of Sex and Marital Therapy 27, 365–380. 

Wang GK, Mitchell J and Wang S-Y (2008) Block of persistent late Na+ currents by antidepressant sertraline and paroxetine. Journal of Membrane Biology 222, 79–90.