Effects of paroxetine treatment and its withdrawal on neurosteroidogenesis (2021)

Effects of paroxetine treatment and its withdrawal on neurosteroidogenesis

Silvia Giatti, Silvia Diviccaro, Lucia Cioffi, Eva Falvo, Donatella Caruso, Roberto C. Melcangi

Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milano, Italy

Received 19 June 2021, Revised 16 July 2021, Accepted 18 July 2021, Available online 21 July 2021.

https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2021.105364

Highlights

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Brain neuroactive steroid levels are altered by paroxetine treatment.

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Brain neuroactive steroid levels are altered after one-month withdrawal.

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Paroxetine treatment and withdrawal did not affect steroid plasma levels.

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Brain expression of steroidogenic enzymes is affected by paroxetine treatment.

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Brain expression of steroidogenic enzymes is affected after one-month withdrawal.

Abstract

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) show high efficacy in treating depression, however during treatment side effects, like for instance sexual dysfunction, may appear, decreasing compliance. In some cases, this condition will last after drug discontinuation, leading to the so-called post-SSRI sexual dysfunction (PSSD). The etiology of PSSD is still unknown, however a role for neuroactive steroids may be hypothesized. Indeed, these molecules are key physiological regulators of the nervous system, and their alteration has been associated with several neuropathological conditions, including depression. Additionally, neuroactive steroids are also involved in the control of sexual function. Interestingly, sexual dysfunction induced by SSRI treatment has been also observed in animal models. On this basis, we have here evaluated whether a subchronic treatment with paroxetine for two weeks and/or its withdrawal (i.e., a month) may affect the levels of neuroactive steroids in brain areas (i.e., hippocampus, hypothalamus, and cerebral cortex) and/or in plasma and cerebrospinal fluid of male rats. Data obtained indicate that the SSRI treatment alters neuroactive steroid levels and the expression of key enzymes of the steroidogenesis in a brain tissue- and time-dependent manner. Indeed, these observations with the finding that plasma levels of neuroactive steroids are not affected suggest that the effect of paroxetine treatment is directly on neurosteroidogenesis. In particular, a negative impact on the expression of steroidogenic enzymes was observed at the withdrawal. Therefore, it is possible to hypothesize that altered neurosteroidogenesis may also occur in PSSD and consequently it may represent a possible pharmacological target for this disorder.

Keywords

Selective serotonin reuptake inhibitors 

neuroactive steroids 

sexual dysfunction 

depression 

hippocampus 

hypothalamus

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0306453021002389

Traduzione:

Effetti del trattamento con paroxetina e della sua sospensione sulla neurosteroidogenesi 

In evidenza

- I livelli di steroidi neuroattivi nel cervello sono alterati dal trattamento con paroxetina.

-I livelli di steroidi neuroattivi del cervello sono alterati dopo un mese dalla sospensione.

-Il trattamento con paroxetina e la sospensione non hanno influenzato i livelli plasmatici di steroidi.

-L'espressione cerebrale degli enzimi steroidogenici è influenzata dal trattamento con paroxetina.

-L'espressione cerebrale degli enzimi steroidogenici è influenzata dopo un mese dalla sospensione.

Abstract

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) mostrano un'elevata efficacia nel trattamento della depressione, tuttavia durante il trattamento possono comparire effetti collaterali, come per esempio la disfunzione sessuale, diminuendo la compliance. In alcuni casi, questa condizione durerà dopo la sospensione del farmaco, portando alla cosiddetta disfunzione sessuale post-SSRI (PSSD). L'eziologia della PSSD è ancora sconosciuta, tuttavia si può ipotizzare un ruolo degli steroidi neuroattivi. Infatti, queste molecole sono regolatori fisiologici chiave del sistema nervoso, e la loro alterazione è stata associata a diverse condizioni neuropatologiche, tra cui la depressione. Inoltre, gli steroidi neuroattivi sono anche coinvolti nel controllo della funzione sessuale. È interessante notare che la disfunzione sessuale indotta dal trattamento con SSRI è stata osservata anche in modelli animali. Su questa base, abbiamo qui valutato se un trattamento subcronico con paroxetina per due settimane e/o la sua sospensione (cioè, dopo un mese) può influenzare i livelli di steroidi neuroattivi nelle aree del cervello (cioè, ippocampo, ipotalamo e corteccia cerebrale) e/o nel plasma e nel liquido cerebrospinale dei ratti maschi. I dati ottenuti indicano che il trattamento con SSRI altera i livelli di steroidi neuroattivi e l'espressione degli enzimi chiave della steroidogenesi in un tessuto cerebrale e in modo dipendente dal tempo. Infatti, queste osservazioni con la constatazione che i livelli plasmatici di steroidi neuroattivi non sono interessati suggeriscono che l'effetto del trattamento con paroxetina è direttamente sulla neurosteroidogenesi. In particolare, un impatto negativo sull'espressione degli enzimi steroidogenici è stato osservato alla sospensione. Pertanto, è possibile ipotizzare che la neurosteroidogenesi alterata può verificarsi anche nella PSSD e di conseguenza può rappresentare un possibile bersaglio farmacologico per questo disturbo.