最常见的抗抑郁药可以在停药后引起永久性的性功能障碍,这种综合症称为PSSD
Information in Chinese about the PSSD - Informazioni in cinese sulla PSSD.
关于SSRI后性功能障碍(PSSD)的章节用软件翻译成中文。更新至2022年
简介
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是一种广泛用于治疗各种精神疾病的药物,包括抑郁症、焦虑症、恐慌症,以及在较小程度上的强迫症,还可用于早泄、绝经前后综合症、潮热、慢性疼痛和慢性疲劳的标签外治疗。血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)与选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)类似,都是抑制血清素和去甲肾上腺素的再摄取,在讨论机制、注意事项和禁忌症时,两者通常被混为一谈[1]。据报道,性反应周期的所有阶段(欲望、唤醒和高潮)都受到SSRIs的不利影响,在较小程度上受到SNRIs的影响,在使用者中的发现率从58%到73%不等[2]。
虽然SSRIs的性副作用是众所周知的,也是有据可查的,但长期以来,人们一直认为一旦停药,这些症状就会消失,尽管没有什么可靠的数据来支持这一信念[1, 3]。一些SSRI和SNRI的使用者报告说,在停药后很长一段时间内,性功能和性满意度仍然受到损害。这些人的性功能并没有恢复到基线水平,有时甚至在停药后数年才恢复[1, 3, 4]。这些发现已在文献中得到证实,自2006年起,"SSRI后性功能障碍"(PSSD)一词被用来描述这类疾病[5-7]。
2019年5月,欧洲药品管理局(EMA)的药物警戒风险评估委员会(PRAC)根据已发表的文献和患者报告,宣布PSSD是一种可以超过SSRIs和SNRIs停止治疗的医疗状况。一个月后,EMA建议更新所有SSRIs和SNRIs的患者产品信息,以提及长期性功能障碍的报告,即尽管停止了SSRIs/SNRIs的治疗,但症状仍然存在[8]。
5.2 问题定义
尽管欧洲医疗机构(EMA PRAC)承认PSSD是一种医疗状况,尽管有大量的研究支持这一观点,但对该疾病及其症状没有一个普遍接受的定义或概念[4]。
PSSD被描述为一种 "使人衰弱且未被充分认识的疾病",其症状包括:性唤起和性欲降低,生殖器的愉悦触觉减少,勃起功能障碍,不能达到性高潮,无快感或弱性高潮,射精延迟或不射精,奇怪的是,还有早泄。感觉上的改变可能超出生殖器区域,导致普遍的反应性减弱。重要的是,患者报告说,在使用SSRIs之前,没有证据表明存在这些性功能障碍[7]。
使用抗抑郁药所特有的症状,如生殖器麻木、乳头不敏感和没有快感的高潮,已被确定为抑郁症和焦虑症的非典型症状,可以帮助诊断PSSD。在使用任何SSRI治疗期间和之后都可能出现明显的性功能障碍[4]。不一定要在停药后出现明显的功能丧失才能诊断为PSSD。即使可能有一些改善,但如果整体症状没有恢复到病人认为的 "正常 "状态,仍然可以被称为PSSD[9]。
因此,PSSD是指在终止任何SSRI或SNRI后出现的一种常见情况。它与任何预先存在的或反应性的精神健康问题、医疗状况或药物滥用无关。它与非那雄胺后综合征(PFS)有一些重叠[9]。
5.3 流行病学
上市后的研究报告显示,使用SSRIs和SNRIs后出现性功能损害的患者发病率很高[5]。然而,停用SSRIs后持续的性功能副作用的实际发生率是未知的,服用SSRI或SNRI而发生PSSD的风险也是未知的。
当这些药物被开出时,病人很少被提醒有可能出现长期的性副作用,而且我们缺乏来自良好对照研究的报告。另一个导致PSSD诊断不足的因素是医学界缺乏知识和意识。患者经常不愿意与医疗服务提供者讨论他们的性问题,而医疗专业人员在讨论药物或治疗的性副作用时经常感到不适。因此,在与医疗服务提供者交谈时,许多PSSD患者有不愉快的经历。诊断的另一个挑战是,在某些情况下,直到停止抗抑郁剂治疗时,症状才会表现出来,患者也就失去了后续随访[10]。
在抑郁症的案例中,女性的人数约为2:1;女性一生中的重度抑郁症发病率为21%,男性为12%[11]。虽然抑郁症男性的性功能障碍总比率(62.4%)高于女性(56.9%),但女性的欲望下降、高潮延迟和/或无性高潮的强度更高。即使在开始SSRI治疗6个月后,几乎80%的患者的性症状没有任何改善。大约40%的人报告说,他们的性副作用不能很好地容忍。就PSSD而言,所有的出版物都是案例报告(见表5.1),潜在的理论解释,或文献回顾。因此,没有确凿的证据证明可能存在的性别差异;但是,最近的数据表明,PSSD的男性人数约为4:1,超过女性[12]。然而,这也可能是由社会因素造成的,包括与女性相比,男性可能相对容易报告性问题。
5.4 临床表现和致病因素
PSSD影响到所有年龄、性别和种族的人。它可以在几个剂量的治疗后出现,也可以在接触多年后表现出来,而且可以持续几十年(表5.1)。PSSD对病人的影响有不同程度的严重性和持久性。生殖器麻醉(生殖器部位的麻木和感觉受损)、乳头敏感度下降、无快感或性高潮不足、性欲下降、勃起功能障碍或润滑减弱,甚至早泄,都可能是PSSD的表现[3]。生殖器麻醉、欲望低下和勃起功能障碍构成了这些症状中最常见的三要素[9]。其他PSSD症状包括报告大脑和生殖器之间的 "断开"。Hogan等人的报告包括男性的阴茎尺寸减小、精液量减少、睾丸萎缩,以及女性的疼痛和月经不调[18]。表5.2列出了170例男性和49例女性PSSD患者中最明显的症状,按投诉频率排列[3]。
互联网群体中的男性和女性普遍报告了生殖器麻醉和无快感高潮的症状,这是越来越多的病例报告文献中的一部分,作为慢性性功能障碍的副作用,大多数与体验性快感的能力减弱有关,在停止SSRI治疗后[9]。由于生殖器皮肤的敏感性在驱动和维持性反应的一系列事件中起着作用,生殖器麻醉可能导致唤醒困难和射精失调。生殖器麻醉与SSRI有很大关系,但与抑郁症或焦虑症没有关系。在Ben-Sheetrit等人的研究中[20],生殖器麻醉是性功能障碍严重程度的一个预测因素。解释可能是,感觉下降的麻醉很可能导致快感下降,这反过来又会导致润滑或勃起质量下降,随后导致性欲丧失。另一方面,这些抱怨可能导致强迫性行为,有可能使人们面临新的性问题或引发抑郁症的复发[21]。询问生殖器感觉和高潮强度的改变是至关重要的,因为这些感觉的改变似乎是PSSD所特有的,并将其与其他类型的持续性性功能障碍区分开来[9, 18]。
PSSD的症状让患者感到痛苦,并对他们的生活质量产生了很大的负面影响[9]。性功能障碍一般与生活质量下降有关,并会对一个人的身心健康、人际关系和精神疾病的康复产生严重影响[22]。患者一直报告说,PSSD使他们很难或不可能进行正常的恋爱关系,这种情况导致关系结束,而且这种情况影响了他们的职业,包括失去工作[9]。在某些情况下,似乎随着时间的推移(几个月甚至几年)会出现一定程度的自发恢复,而另一些人则经历了短暂的缓解(几天),这通常是由停止另一种药物的短暂期限所引发的。因此,有理由认为,这些影响不是长期损害的结果[9]。
PSSD是一种具有挑战性的诊断条件。由于不知道具体的参数,所以没有标准化的调查程序可以进行明确的诊断。在一半以上的抑郁症或焦虑症患者中观察到欲望、唤醒和高潮困难,焦虑本身也会产生欲望、唤醒和性享受的改变,以及某些形式的阴道炎[22]。PSSD症状与继发于抑郁症或焦虑症的性功能障碍的重叠是一个挑战,这使得PSSD症状的概念化和与心理动力学原因的区分空间很小[7]。PSSD的诊断是通过检查患者临床表现的各个方面,包括用药史、症状的发生和病前障碍。排除其他可能导致性功能障碍的原因有助于PSSD的诊断。生殖器麻醉已被用作预测PSSD中SSRIs诱发的性功能障碍的严重程度[9]。
建议PSSD的诊断标准如下。
先决条件。
曾用SSRI/SNRI治疗。
停用SSRI/SNRI后,生殖器感觉有持久的变化。
性方面的抱怨。
该问题应在停止治疗后存在3个月以上。
排除以下情况:在使用SSRI之前,曾出现过与目前情况相符的性功能障碍,以及可能导致症状的医疗条件、药物和药物滥用。
可能的额外非性症状可能包括情绪麻木,涉及皮肤、嗅觉、味觉或视觉的感觉问题,认知问题。
评估PSSD的第一步是进行彻底的检查,以确定性的副作用确实是由停止使用SSRI引起的。这种评估可能包括从身体检查到正式的性健康检查。必须考虑和排除其他可能影响性功能的疾病,如糖尿病、高血压和抑郁症[23]。在大多数情况下,建立投诉、症状和治疗的时间线可以帮助诊断(区分开始用药的性投诉或关系问题与停用SSRI/SNRI后出现的问题)。只要抑郁症或焦虑症得到缓解,药物被停止,而性功能障碍仍然存在或出现,就应考虑PSSD的诊断。
激素实验室检查可以帮助排除任何相关的异常,如性腺功能低下、高泌乳素血症或甲状腺功能低下,以及任何其他明显的下丘脑-垂体周围腺轴的神经内分泌问题,并可根据需要进行治疗[7]。
5.5 可能的病理生理学机制
目前对PSSD还没有基于证据的病理生理学解释,因此,没有明显的治疗方案或设计良好的临床研究。
SSRIs通过阻断突触前终端的再摄取蛋白,在脑干Raphé核的上升和下降的5-羟色胺通路中增强了5-羟色胺的神经传导。支配下丘脑、边缘和特别是皮质结构的上升型5-羟色胺通路的激活增加是行为抑制和执行功能的一般机制的一部分,在有能力的性线索存在的情况下可以抑制性唤起和欲望[22]。同时,从脑干到脊髓的下行5-羟色胺通路的激活增加,抑制生殖器勃起、射精和性高潮,提供反馈,加强中央抑制状态。然而,SSRIs可以通过维持副交感神经的张力,抑制激活性高潮的交感神经阈值来延迟射精[23, 24]。事实上,某些SSRIs如氟西汀(FLU)参与这些机制的能力,导致它们被用作早泄的短期治疗。
临床前动物研究显示,急性和慢性SSRI治疗都有类似的性活动中断的模式。在雄性大鼠中,急性FLU剂量依赖性地延迟射精,并增加射精前的总次数,延长射精后的难受期。此外,长期服用较低剂量FLU的雄性大鼠(如10或20毫克/千克)显示出较少的射精和相对于基线的性动机测量的下降[25]。在雌性大鼠中,FLU减少了性诱惑和与雄性互动的动机(通过为获得与雄性伙伴的接触而进行的戳鼻次数来量化)。此外,经FLU处理的雌性大鼠显示出脊柱下垂反射的幅度以及跳跃和飞镖的数量减少。由于SSRIs对大鼠的影响成功地模仿了在人类中观察到的两个最突出的性功能障碍症状(无性欲和性欲减退),大鼠已被用作临床前模型,以划定SSRI对性行为影响的基本神经药理学,并作为测试潜在治疗方法的概念证明。雄性大鼠的脑干旁核(包含从脑干投射到脊髓的5-羟色胺神经元)的病变逆转了FLU对射精的影响。
在阻断5-羟色胺再摄取的过程中,SSRIs使5-羟色胺在突触中保持更长的时间,从而使它在突触前和突触后都能作用于各种5-羟色胺受体亚型。由于这造成了5-羟色胺的过剩,神经元就会采用平衡机制来恢复平衡。例如,在5-羟色胺神经元轴突终端发现的突触前5-HT1a受体通常抑制5-羟色胺的释放。慢性抗抑郁剂治疗使5-HT1a受体脱敏[26],这导致血清素神经元在抗抑郁剂治疗终止后的一段时间内调节其突触前释放机制的能力下降。这种影响可能导致大脑或脊髓末端区域的5-羟色胺释放模式失调。尽管5-羟色胺转运体没有受到慢性SSRI治疗的明显影响,但发现限速酶色氨酸羟化酶2的一种同工酶在5-羟色胺细胞体内被下调[27],这使人想到5-羟色胺的水泡储存可能随着长期SSRI治疗而减少。
下游机制也会发生改变。例如,脑源性神经营养因子在许多(但不是所有)大鼠的慢性SSRI治疗方案后被上调,与GABA和谷氨酸传递有关的基因也显示出异质性变化,纹状体和杏仁核中的NMDA谷氨酸受体下调,这两个区域在情绪和动机方面起着重要作用。Alboni等人[28]的一项有趣的研究考察了SSRI治疗和环境的自然-------培养互动。他们将C57BL/6小鼠暴露在慢性压力下,以诱发类似抑郁症的表型,随后在丰富的环境、压力环境或受控环境(它们的家庭笼子)中用FLU治疗21天。在治疗结束时,对小鼠进行了抑郁症的分子、细胞、电生理和行为内表型的评估,包括抑郁症样行为、神经发生、脑源性神经营养因子水平、下丘脑-垂体-肾上腺轴活动和长期电位。与对照组相比,在强化环境中接受FLU的小鼠显示出抑郁症样行为的明显改善,这与对照组中显示的分子和细胞失调的改善相一致。相反,在压力环境中治疗的小鼠显示出抑郁症样行为的明显恶化,以及相关分子和细胞失调的恶化。鉴于人类对不同SSRIs或SNRIs治疗效果的敏感度存在个体差异,那些患有PSSD的人很可能存在类似的表观遗传学相互作用。在这些情况下,改善抑郁症的5-羟色胺传递失调很可能使性回路中的某处(如皮质、边缘、视前、下丘脑或脊髓)敏感化,以维持低性欲、性高潮中断、生殖器麻醉等,或在停药后加剧这些症状。目前还不清楚激素作用的变化,特别是雌二醇、睾酮和/或皮质醇的变化,是否会改变SSRIs或SNRIs诱导抑制性5-羟色胺作用对性欲、性高潮和生殖器敏感性的长期敏感化的能力。
动物研究还表明,如果在年轻时接触SSRIs,可能会导致未来的、不可逆转的性功能障碍[29]。临床前研究表明,发育期接触SSRIs会对男性后代的性行为产生长期影响。经常在产前接触强效和高选择性的SSRI,会使5-羟色胺细胞体内的限速酶色氨酸羟化酶和大脑皮层中的5-羟色胺转运体表达大幅减少,并持续到整个成年[30, 31]。
5.6 临床管理,包括生物-心理-社会促成因素
如前所述,PSSD是一种具有挑战性的诊断疾病。根据病人的病史和性史,以及对病人症状的评估,可以验证或排除PSSD。虽然没有专门针对PSSD的设计和验证的问卷或病人报告的结果,但建议用性功能障碍和满意度的问卷来保持后续信息,如男性的IIEF、女性的FSFI和性高潮计[21]。
虽然没有实际和明确的治疗方法,但控制PSSD的努力集中在调节5-羟色胺能和多巴胺能系统上。5HT1a激动剂如丁螺环酮和5HT-2及5HT-3拮抗剂如曲唑酮和米氮平已被用于削弱挥之不去的5-羟色胺能作用。以多巴胺激动剂为主要作用的药物,包括普拉克索和卡麦角林,以及安非他酮、地塞米松和其他兴奋剂,可用于增强交感神经的张力。患者还使用5型磷酸二酯酶抑制剂和睾丸素来尝试治疗勃起功能障碍的症状。遗憾的是,这些治疗尝试几乎没有任何改善[3, 18, 19]。另一方面,一种5HT1A拮抗剂已在大鼠中试用,并显示出70%的阴茎勃起得到改善,而这些阴茎勃起曾受到长期氟西汀的阻碍[32]。在一个病例报告中,PSSD的阴茎麻醉对低功率激光照射有反应[19]。临床上观察到龟头阴茎敏感度改善了40%,据推测,低功率激光照射治疗通过恢复机械、热和化学敏感神经末梢和受体的瞬时受体电位离子通道而减少了阴茎麻醉。
患者也被给予西地那非、伐地那非和其他5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5is),以及睾酮,但没有看到任何改善[18]。患者也许可以改用布洛芬或奈法唑酮作为额外的治疗选择,因为这些抗抑郁药不知道会诱发性副作用[33]。安非他酮不具有5-羟色胺活性,因此不会影响患者的性功能[29]。以安非他酮作为解毒剂的辅助治疗在治疗SSRI相关的性功能障碍方面表现出了良好的效果[33, 34]。改用安非他酮或将其加入到抗抑郁治疗方案中的患者,记录了他们性欲低下和性活动不频繁的恢复情况。目前还不知道这种辅助治疗是否会降低PSSD的发病率。
精神病学家还使用了认知行为疗法(CBT)来帮助病人更好地了解他们的病情并应对他们的情况。CBT对于处理许多患者的负面想法是有效的,如性能力不足和自卑[21]。
性治疗和夫妻咨询应设法让伴侣了解性功能障碍是这些药物的副作用,而不是内在缺乏兴趣的某种表现。此外,这种疗法可以促进积极的夫妻体验,为患者和伴侣提供情感和心理支持[21]。
PSSD患者的抱怨和苦恼受到生物、心理和社会变量的影响。一项观察性案例研究描述了使用新开发的包括生物-心理-社会疗法的方法治疗患者的临床经验。治疗方案包括生活方式建议(如戒烟、饮食建议、体育活动)、激素调整、使用L-精氨酸(3克/天)和L-肉碱(2克/天)补充剂,以及在勃起功能障碍的情况下使用PDE5is,并对延迟射精或无性高潮使用丁螺环酮(15-60毫克/天)。还向患者提供了正念训练、CBT、性治疗和感觉聚焦。使用IIEF和性高潮仪测量结果,在6个月的随访中,平均得分比基线有所提高[21]。
5.7 结论
PSSD是一种由抗抑郁药物的副作用引起的疾病。一些作者和医生认为,服用SSRIs通常与抑郁症等精神障碍有关,可能导致PSSD症状。这些特征可以通过更彻底的研究来揭示。EMA对PSSD的承认和对知情同意的要求将为未来的SSRI/SNRI使用者提供更多关于SSRI/SNRI药物的性副作用和停药后可能发生PSSD的信息。医学上对PSSD的认可对于获得调查该疾病的真实流行率、其病理生理机制和潜在治疗方法所需的资源至关重要。
常见的PSSD症状包括生殖器麻醉、勃起功能障碍、无快感的性高潮、性欲低下、勃起功能下降或消失、早泄、阴道润滑问题以及女性的乳头不敏感。
PSSD很难诊断,应该在开始使用此类药物之前,通过分析病人的用药史、症状的发生和性功能来进行诊断。此外,必须排除任何可引起PSSD的伴随性疾病和条件。PSSD的症状是在停用SSRI/SNRI后出现的,患者说在开始用药前,性服从或关系问题并不存在。当抑郁症或焦虑症得到解决,停药后,性功能障碍仍然存在,应考虑PSSD。
为了解释PSSD的病理生理学,人们提出了各种理论:表观遗传基因的表达、多巴胺-羟色胺的相互作用、羟色胺的神经毒性、5HT1A的下调以及中枢和周围神经系统的激素变化。
对PSSD没有明确的治疗方法;尽管如此,某些管理方法已经开始被探索了。降低SSRI的剂量可以减少性方面的不良反应,同时削弱药物的治疗效果。辅助治疗,如西地那非和安非他酮,几乎没有提供统计上的优势。CBT可能对PSSD的治疗有益。PSSD的治疗方法包括丁螺环酮、曲唑酮、多奈哌齐、氯胺酮、二甲双胍和米氮平,具有不同程度的疗效。
许多PSSD患者保持沉默,因为讨论性功能障碍很困难,而且一些临床医生怀疑它是由SSRIs引起的(从而淡化了SSRI治疗可能引起的潜在机制)。PSSD的情感、社会和性方面的影响是广泛的,患者经常因此而感到与他们的同伴和亲人疏远。考虑到这一点,SSRI处方者必须意识到PSSD的可能性,并告知他们的病人。在开始使用SSRIs之前,应要求病人知情同意,并有权选择或拒绝SSRIs作为一种治疗方案。临床医生必须从病人那里获得基线信息,并在SSRI治疗之前、期间和之后对性功能进行定期随访。
最后,需要更多的研究来确定PSSD的病因和潜在机制,以及达到准确的诊断和治疗。PSSD引起的问题比传统的甚至是药物引起的性功能障碍更为复杂,因为用于改善抑郁症状的药物已被移除,而似乎是一种新的和隐匿的基线功能的建立。关于PSSD仍有许多未解答的问题。因此,广泛调查PSSD以了解其病理生理学并找到适当的治疗方法是极其重要的。
关键信息
PSSD的临床表现各不相同,具有削弱身体和心理的后果。
在诊断过程中,可以应用所提出的标准。
PSSD对患者、伴侣及其关系的生活质量和性生活有深刻的负面影响。
关于PSSD的病因或治疗,目前还没有明确的共识。
有必要进行更多的研究以确定PSSD的明确流行率、最佳诊断标准、病理生理学和有效的治疗方式。
关键信息
PSSD的临床表现各不相同,具有削弱身体和心理的后果。
在诊断过程中,可以应用所提出的标准。
PSSD对患者、伴侣及其关系的生活质量和性生活有深刻的负面影响。
关于PSSD的病因或治疗,目前还没有明确的共识。
有必要进行更多的研究以确定PSSD的明确流行率、最佳诊断标准、病理生理学和有效的治疗方式。
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用软件翻译成中文的文本取自
Y. Reisman et al. (eds.) Textbook of Rare Sexual Medicine Conditions