Identification of a novel off-target of paroxetine: possible role in sexual dysfunction induced by this SSRI antidepressant drug.
Author links open overlay panelSilvia Giatti a , Alessandro Di Domizio b , Silvia Diviccaro a
, Lucia Cioffi a
,
Iacopo Marmorini b
, Eva Falvo a
, Donatella Caruso a
, Alessandro Contini c
,
Roberto Cosimo Melcangi a
a - Department of Pharmacological and Biomolecular Sciences, Università degli Studi di Milano, 20133 Milano, Italy b - SPILLOproject, 20037 Paderno Dugnano, MI, Italy c - Dipartimento Di Scienze Farmaceutiche, Università degli Studi di Milano, 20133 Milano, Italy
Received 7 June 2022, Accepted 8 July 2022, Available online 9 July 2022.
Paroxetine is a widely used antidepressant drug, usually prescribed to treat major depression disorder, anxiety, but is also common in managing chronic pain, eating disorders, some forms of headache and sleep disturbances. Antidepressants, and paroxetine in particular, are linked to side effects, and sexual dysfunction is one of the most prevalent. To explore possible mechanisms leading to this symptomatology, an unbiased approach was applied to retrieve potential paroxetine off-target proteins. A 3D proteome-wide scale in silico screening of a human and murine protein database using SPILLO-PBSS software indicated that the enzyme phenylethanolamine N-methyltransferase (PNMT), the limiting enzyme in the formation of epinephrine, also potentially interacts with paroxetine. Then, a multidisciplinary approach was applied to confirm this finding. Indeed, docking and molecular dynamics analysis and an in vitro assay indicated that paroxetine is able to inhibit PNMT, a result also confirmed in an animal model. The catecholamines norepinephrine and epinephrine are involved in sexual function, and their altered levels have been associated with erectile dysfunction. Thus, based on the fact that the PNMT enzyme is involved in epinephrine production, and that the data here reported indicate that paroxetine inhibits PNMT, a possible role of this enzyme in the sexual dysfunction reported by antidepressant users can be suggested.
Identificazione di un nuovo off-target della paroxetina: possibile ruolo nella disfunzione sessuale indotta da questo farmaco antidepressivo SSRI.
Abstract
La paroxetina è un farmaco antidepressivo ampiamente utilizzato, solitamente prescritto per il trattamento del disturbo depressivo maggiore e dell'ansia, ma è anche comune nella gestione del dolore cronico, dei disturbi alimentari, di alcune forme di cefalea e dei disturbi del sonno. Gli antidepressivi, e la paroxetina in particolare, sono legati a effetti collaterali, e la disfunzione sessuale è uno dei più diffusi. Per esplorare i possibili meccanismi che portano a questa sintomatologia, è stato applicato un approccio imparziale per recuperare le potenziali proteine off-target della paroxetina. Uno screening in silico su scala proteomica 3D di un database di proteine umane e murine utilizzando il software SPILLO-PBSS ha indicato che l'enzima feniletanolamina N-metiltransferasi (PNMT), l'enzima limitante nella formazione dell'epinefrina, interagisce potenzialmente anche con la paroxetina. Per confermare questa scoperta è stato applicato un approccio multidisciplinare. Infatti, l'analisi di docking e di dinamica molecolare e un saggio in vitro hanno indicato che la paroxetina è in grado di inibire la PNMT, un risultato confermato anche in un modello animale. Le catecolamine norepinefrina ed epinefrina sono coinvolte nella funzione sessuale e i loro livelli alterati sono stati associati alla disfunzione erettile. Pertanto, sulla base del fatto che l'enzima PNMT è coinvolto nella produzione di epinefrina e che i dati qui riportati indicano che la paroxetina inibisce la PNMT, si può ipotizzare un possibile ruolo di questo enzima nelle disfunzioni sessuali segnalate dai consumatori di antidepressivi.
