The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence (2022)
- Systematic Review
- Open Access
- Published:
The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence
Molecular Psychiatry (2022)
Abstract
The serotonin hypothesis of depression is still influential. We aimed to synthesise and evaluate evidence on whether depression is associated with lowered serotonin concentration or activity in a systematic umbrella review of the principal relevant areas of research. PubMed, EMBASE and PsycINFO were searched using terms appropriate to each area of research, from their inception until December 2020. Systematic reviews, meta-analyses and large data-set analyses in the following areas were identified: serotonin and serotonin metabolite, 5-HIAA, concentrations in body fluids; serotonin 5-HT1A receptor binding; serotonin transporter (SERT) levels measured by imaging or at post-mortem; tryptophan depletion studies; SERT gene associations and SERT gene-environment interactions. Studies of depression associated with physical conditions and specific subtypes of depression (e.g. bipolar depression) were excluded. Two independent reviewers extracted the data and assessed the quality of included studies using the AMSTAR-2, an adapted AMSTAR-2, or the STREGA for a large genetic study. The certainty of study results was assessed using a modified version of the GRADE. We did not synthesise results of individual meta-analyses because they included overlapping studies. The review was registered with PROSPERO (CRD42020207203). 17 studies were included: 12 systematic reviews and meta-analyses, 1 collaborative meta-analysis, 1 meta-analysis of large cohort studies, 1 systematic review and narrative synthesis, 1 genetic association study and 1 umbrella review. Quality of reviews was variable with some genetic studies of high quality. Two meta-analyses of overlapping studies examining the serotonin metabolite, 5-HIAA, showed no association with depression (largest n = 1002). One meta-analysis of cohort studies of plasma serotonin showed no relationship with depression, and evidence that lowered serotonin concentration was associated with antidepressant use (n = 1869). Two meta-analyses of overlapping studies examining the 5-HT1A receptor (largest n = 561), and three meta-analyses of overlapping studies examining SERT binding (largest n = 1845) showed weak and inconsistent evidence of reduced binding in some areas, which would be consistent with increased synaptic availability of serotonin in people with depression, if this was the original, causal abnormaly. However, effects of prior antidepressant use were not reliably excluded. One meta-analysis of tryptophan depletion studies found no effect in most healthy volunteers (n = 566), but weak evidence of an effect in those with a family history of depression (n = 75). Another systematic review (n = 342) and a sample of ten subsequent studies (n = 407) found no effect in volunteers. No systematic review of tryptophan depletion studies has been performed since 2007. The two largest and highest quality studies of the SERT gene, one genetic association study (n = 115,257) and one collaborative meta-analysis (n = 43,165), revealed no evidence of an association with depression, or of an interaction between genotype, stress and depression. The main areas of serotonin research provide no consistent evidence of there being an association between serotonin and depression, and no support for the hypothesis that depression is caused by lowered serotonin activity or concentrations. Some evidence was consistent with the possibility that long-term antidepressant use reduces serotonin concentration.
Full text: https://www.nature.com/articles/s41380-022-01661-0
Revisione sistematica Open Access Pubblicato: 20 luglio 2022
La teoria della serotonina nella depressione: una revisione sistematica delle prove di efficacia
Abstract
L'ipotesi della serotonina nella depressione è ancora influente. Il nostro obiettivo è stato quello di sintetizzare e valutare le prove che dimostrano se la depressione è associata a una riduzione della concentrazione o dell'attività della serotonina, attraverso una revisione sistematica delle principali aree di ricerca pertinenti. PubMed, EMBASE e PsycINFO sono stati cercati utilizzando termini appropriati per ogni area di ricerca, dalla loro nascita fino a dicembre 2020. Sono state identificate revisioni sistematiche, meta-analisi e analisi di grandi insiemi di dati nelle seguenti aree: concentrazioni di serotonina e del metabolita della serotonina, 5-HIAA, nei fluidi corporei; legame con il recettore 5-HT1A della serotonina; livelli del trasportatore della serotonina (SERT) misurati tramite imaging o post-mortem; studi sulla deplezione di triptofano; associazioni tra geni SERT e interazioni tra geni SERT e ambiente. Sono stati esclusi gli studi sulla depressione associata a condizioni fisiche e su specifici sottotipi di depressione (ad esempio, la depressione bipolare). Due revisori indipendenti hanno estratto i dati e valutato la qualità degli studi inclusi utilizzando l'AMSTAR-2, un AMSTAR-2 adattato o lo STREGA per un grande studio genetico. La certezza dei risultati degli studi è stata valutata utilizzando una versione modificata del GRADE. Non abbiamo sintetizzato i risultati delle singole meta-analisi perché includevano studi sovrapposti. La revisione è stata registrata presso PROSPERO (CRD420207203). Sono stati inclusi 17 studi: 12 revisioni sistematiche e meta-analisi, 1 meta-analisi collaborativa, 1 meta-analisi di grandi studi di coorte, 1 revisione sistematica e sintesi narrativa, 1 studio di associazione genetica e 1 revisione ombrello. La qualità delle revisioni era variabile, con alcuni studi genetici di alta qualità. Due meta-analisi di studi sovrapposti che hanno esaminato il metabolita della serotonina, 5-HIAA, non hanno mostrato alcuna associazione con la depressione (n = 1002). Una meta-analisi di studi di coorte sulla serotonina plasmatica non ha mostrato alcuna relazione con la depressione e l'evidenza che la riduzione della concentrazione di serotonina è associata all'uso di antidepressivi (n = 1869). Due meta-analisi di studi sovrapposti che hanno esaminato il recettore 5-HT1A (n = 561) e tre meta-analisi di studi sovrapposti che hanno esaminato il legame con il SERT (n = 1845) hanno mostrato un'evidenza debole e incoerente di un legame ridotto in alcune aree, che sarebbe coerente con un'aumentata disponibilità sinaptica di serotonina nelle persone con depressione, se questa fosse l'anomalia causale originale. Tuttavia, gli effetti di un precedente uso di antidepressivi non sono stati esclusi in modo affidabile. Una meta-analisi degli studi sulla deplezione di triptofano non ha riscontrato alcun effetto nella maggior parte dei volontari sani (n = 566), ma una debole evidenza di un effetto nei soggetti con una storia familiare di depressione (n = 75). Un'altra revisione sistematica (n = 342) e un campione di dieci studi successivi (n = 407) non hanno rilevato alcun effetto nei volontari. Dal 2007 non è stata effettuata alcuna revisione sistematica degli studi sulla deplezione di triptofano. I due studi più ampi e di qualità più elevata sul gene SERT, uno studio di associazione genetica (n = 115.257) e una meta-analisi collaborativa (n = 43.165), non hanno rivelato alcuna evidenza di un'associazione con la depressione o di un'interazione tra genotipo, stress e depressione. Le principali aree di ricerca sulla serotonina non forniscono alcuna prova consistente dell'esistenza di un'associazione tra serotonina e depressione e non supportano l'ipotesi che la depressione sia causata da una riduzione dell'attività o delle concentrazioni di serotonina. Alcune prove sono coerenti con la possibilità che l'uso di antidepressivi a lungo termine riduca la concentrazione di serotonina.