Sintesi dell'intervista a Melcangi sulla PSSD
Considerate la possibilità di fare una donazione per questa ricerca essenziale sulla PSSD! Ogni contributo, anche se piccolo, aiuta a far progredire la ricerca.
1: Perché ha iniziato a fare ricerca sulla PSSD?
R: Melcangi ha iniziato la ricerca sulla PSSD dopo aver studiato inizialmente la sindrome post-finasteride (PFS, circa dieci anni fa). Cinque anni dopo, un paziente che aveva assunto paroxetina lo contattò, riferendo sintomi compatibili con la PSSD. Ciò che ha attirato la sua attenzione è stata la somiglianza tra i sintomi della PFS e della PSSD, oltre al fatto che la PSSD era già documentata nella letteratura medica. Inoltre, poiché gli SSRI possono influenzare i neurosteroidi - molecole che aveva precedentemente collegato alla PFS - ha trovato questa condizione scientificamente interessante. Questo lo ha portato a iniziare a studiare la PSSD.
2: Qual è la sua attuale ipotesi sulla causa della PSSD?
R: Melcangi ritiene che la PSSD sia causata da molteplici fattori interagenti, tra cui la neuroinfiammazione e la neurodegenerazione. Sebbene alcuni pazienti presentino anche sintomi periferici, Melcangi sottolinea che il problema principale della PSSD sembra essere all'interno del sistema nervoso. Questa è la sua ipotesi principale.
3: Su cosa sta facendo ricerca in questo momento?
La ricerca attuale di Melcangi si concentra su modelli animali, studiando in particolare gli effetti della paroxetina, che secondo lui ha la più alta incidenza di effetti collaterali tra gli SSRI. Il suo team sta esaminando ciò che accade sia durante il trattamento che dopo la sospensione, notando che alcuni effetti collaterali persistono mentre altri emergono solo dopo aver interrotto il farmaco.
Finora hanno identificato alterazioni persistenti dei neurosteroidi, cruciali per il funzionamento del sistema nervoso, nonché cambiamenti nella funzione intestinale e nel microbioma, evidenziando la connessione intestino-cervello come potenziale obiettivo di intervento. Inoltre, la loro recente analisi genomica ha rivelato cambiamenti duraturi nei geni legati alla funzione dei neurotrasmettitori e alla neuroinfiammazione dopo l'astinenza.
Collegando le alterazioni della neurotrasmissione, la neuroinfiammazione, la neurodegenerazione e gli squilibri neurosteroidei, il team di Melcangi mira a costruire un quadro più chiaro dei meccanismi alla base della PSSD.
4: Avete fatto delle scoperte importanti e, se sì, quali sono?
R: Le principali scoperte di Melcangi finora includono le alterazioni del microbioma intestinale e dei neurosteroidi, che ritiene fondamentali per la comprensione della PSSD. Sottolinea l'importanza di identificare marcatori o criteri diagnostici, nonché ulteriori biomarcatori per convalidare la condizione. Il suo team ha avviato una ricerca preliminare sui microRNA, piccole molecole di RNA non codificanti che regolano la trascrizione genica. I microRNA sono considerati biomarcatori ideali per la loro accessibilità, alta specificità e sensibilità e sono già ampiamente utilizzati in oncologia e nei disturbi neurodegenerativi. Se il loro modello sperimentale mostrerà risultati promettenti, mirano a tradurre questi risultati in studi sull'uomo, stabilendo potenzialmente i microRNA come un valido biomarcatore per la PSSD.
5: Quali sono le differenze e le analogie nella ricerca sulla PSSD e sulla PFS?
R: Melcangi trova molto interessante la sovrapposizione dei sintomi tra PSSD e PFS, ma sottolinea che sintomi simili non significano necessariamente che condividano gli stessi meccanismi di base. Entrambe le condizioni presentano alterazioni dei neurosteroidi e del microbiota intestinale, il che suggerisce alcune alterazioni biologiche comuni, anche se non sono identiche.
Una differenza fondamentale riguarda l'aspetto andrologico. Nella PFS, la ricerca ha evidenziato alterazioni strutturali nei corpi cavernosi (il tessuto del pene), che possono contribuire alla disfunzione sessuale. Tuttavia, questo tipo di alterazione strutturale non si osserva nella PSSD. Melcangi ritiene invece che, sebbene entrambe le condizioni comportino disfunzioni del sistema nervoso, la PFS interessi anche gli organi periferici, mentre la PSSD sembra essere principalmente un disturbo del sistema nervoso, con il microbioma intestinale come principale fattore periferico condiviso.
6: Che ruolo ha l'allopregnanolone nello sviluppo della PSSD e la sua disregolazione potrebbe essere un fattore chiave?
R: Melcangi conferma che l'allopregnanolone è alterato al momento della sospensione sia nella PFS che nella PSSD, in modo simile a quanto osservato nella PFS. Mentre per la PFS si sta studiando una terapia a base di allopregnanolone, il suo team si sta concentrando su un approccio diverso per la PSSD. Ha identificato alterazioni del pregnenolone, un precursore dell'allopregnanolone, e ritiene che possa svolgere un ruolo più critico nella PSSD. Di conseguenza, hanno già avviato una ricerca preliminare sulla terapia a base di pregnenolone nei loro modelli sperimentali.
7: Tutte le ricerche condotte finora hanno riguardato ratti maschi, come mai? Prevede che i risultati possano essere diversi per i ratti maschi rispetto alle femmine?
R: Melcangi riconosce l'importanza di studiare modelli sia maschili che femminili, soprattutto perché la medicina si muove verso un approccio personalizzato che tiene conto delle differenze di sesso. I neurosteroidi e gli steroidi sessuali svolgono un ruolo significativo in queste differenze, rendendo cruciale lo studio di come la PSSD si manifesta in entrambi i sessi.
Finora la ricerca si è concentrata sui ratti maschi perché sono più facili da studiare sperimentalmente - i ratti femmina hanno un ciclo estrale, che introduce una variabilità ormonale che può complicare i risultati. Tuttavia, il suo team ha già pianificato studi su modelli femminili, a patto di riuscire a ottenere i finanziamenti necessari.
Egli prevede che i modelli neurosteroidi possano differire tra ratti maschi e femmine dopo la sospensione della paroxetina, poiché in altri studi sono state osservate differenze basate sul sesso nella neurosteroidogenesi. Comprendere queste differenze è importante perché le potenziali terapie per la PSSD potrebbero dover essere adattate in modo diverso per maschi e femmine.
8: Poiché sappiamo che la PSSD comporta anche sintomi cognitivi ed emotivi, ci sarà mai uno sforzo per studiare queste altre componenti della PSSD in futuro?
R: Melcangi conferma che il suo team sta lavorando attivamente allo studio dei sintomi cognitivi ed emotivi della PSSD. Sottolinea che ritengono che il problema principale della PSSD risieda nel sistema nervoso, che si allinea con questo tipo di sintomi. Poiché le disfunzioni cognitive ed emotive sono strettamente legate alla funzione neurologica, sono un punto importante della ricerca in corso.
9: Molte persone sono molto curiose riguardo alla SFN (neuropatia a piccole fibre). È stata identificata in alcuni pazienti affetti da PSSD ed è fonte di grande preoccupazione per una parte consistente della comunità. Prevede la possibilità di integrare la ricerca sulla SFN nel suo lavoro?
R: Melcangi riconosce l'interesse della comunità per la neuropatia a piccole fibre (SFN) ed è consapevole che alcuni pazienti affetti da PSSD hanno mostrato un'alterazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche o una disfunzione dei nervi periferici, suggerendo una potenziale neuropatia periferica. Tuttavia, chiarisce che il suo team è specializzato in neuroendocrinologia, non in neurologia, anche se ha esperienza nell'uso di test relativi alla SFN in modelli animali per altre condizioni.
Sottolinea che i pazienti affetti da PSSD non sono un gruppo omogeneo e che possono esistere sottogruppi di pazienti, nel senso che alcuni possono avere una neuropatia periferica mentre altri no. Inoltre, fa notare che i risultati esistenti in materia di SFN nella PSSD si basano su osservazioni isolate piuttosto che su studi clinici controllati, e i neurologi hanno sottolineato che i test SFN possono talvolta produrre falsi positivi. Per stabilire se l'SFN sia veramente rilevante nella PSSD è necessario uno studio clinico adeguato con caratteristiche dei pazienti ben assortite.
Per ora, il suo team non ha osservato alterazioni strutturali del pene nei modelli animali di PSSD, a differenza della PFS. Egli ritiene che la disfunzione sessuale della PSSD sia più probabilmente legata a una disregolazione dei neurosteroidi che influisce sulla libido e sulla percezione sessuale, piuttosto che a un danno ai nervi che influisce sulla funzione fisica. Tuttavia, ha pianificato uno studio clinico in Italia che includerà neurologi per indagare ulteriormente sulla SFN, anche se rimane scettico sulla sua importanza nella PSSD.
10: Molti pazienti hanno espresso interesse per l'IVIG (immunoglobulina endovenosa) perché hanno ricevuto risultati positivi per la SFN. Molti di questi pazienti sono anche curiosi di esplorare potenzialmente l'IVIG come studi futuri.
R: Melcangi riconosce l'interesse per l'IVIG come potenziale trattamento, in particolare tra i pazienti affetti da PSSD che hanno ricevuto risultati positivi dal SFN. Tuttavia, sottolinea che l'IVIG sarebbe una terapia valida solo se venisse dimostrata scientificamente una reazione autoimmune.
Ribadisce la necessità di uno studio clinico controllato su pazienti ben caratterizzati per determinare se una componente autoimmune sia realmente coinvolta nella PSSD. Inoltre, avverte che intervenire con una terapia senza una chiara evidenza di uno squilibrio potrebbe potenzialmente peggiorare la situazione. Prima di prendere in considerazione l'IVIG o qualsiasi altro trattamento, i ricercatori devono prima comprendere appieno i meccanismi biologici della PSSD per garantire che le terapie siano mirate e adeguate alla condizione.
11: Secondo la sua attuale ricerca, l'assunzione di SSRI ha un'influenza sul microbioma che è associata a un cambiamento dei neurosteroidi. Cosa è successo prima, gli SSRI hanno portato a un cambiamento del microbioma che ha influenzato i neurosteroidi, o a un cambiamento dei neurosteroidi che ha influenzato il microbioma?
R: Melcangi spiega che è difficile stabilire se gli SSRI abbiano prima alterato il microbioma, che poi ha influenzato i neurosteroidi, o se i cambiamenti dei neurosteroidi abbiano influenzato il microbioma. Questa incertezza deriva dal fatto che l'asse intestino-cervello è bidirezionale: l'intestino può influenzare la funzione cerebrale e il cervello può, a sua volta, regolare l'intestino.
Il suo team ha in programma di approfondire questa relazione, ma è certo che l'asse intestino-cervello svolga un ruolo chiave nella PSSD. Su questa base, ritengono che la terapia mirata all'intestino possa essere un modo più semplice ed efficace per influenzare la funzione cerebrale, piuttosto che cercare di intervenire direttamente sul cervello.
12: Ci sono anche molte persone che sono molto incuriosite dalla FMT (trapianto di materia fecale) come potenziale trattamento per la PSSD. C'è la possibilità di esplorarlo nell'ambito dei vostri studi futuri?
R: Melcangi riconosce che il trapianto di materia fecale (FMT) è una possibilità, ma osserva che in genere viene utilizzato solo per specifici disturbi intestinali. Di conseguenza, il suo team non sta attualmente esplorando la FMT per la PSSD.
Si stanno invece concentrando su una terapia a base di steroidi che agisce sull'intestino per influenzare la funzione cerebrale, analogamente all'approccio adottato per la sindrome post-finasteride (PFS). Nella ricerca sulla PFS, hanno già identificato l'allopregnanolone come potenziale candidato terapeutico, dimostrando che il trattamento dell'intestino con allopregnanolone può ripristinare la funzionalità dell'intestino in modelli animali dopo la sospensione della finasteride. Stanno inoltre lavorando a un manoscritto che analizza il modo in cui questo trattamento influisce sulla funzione cerebrale. Alla luce di questi risultati, Melcangi è più fiducioso in un approccio simile a base di steroidi per la PSSD piuttosto che perseguire la FMT in questo momento.
13: Pensa di poter richiedere sovvenzioni per la ricerca in questo momento, ad esempio da Horizon Europe?
R: Melcangi spiega che, pur avendo già ricevuto in passato sovvenzioni da Horizon Europe, queste sovvenzioni sono altamente competitive e richiedono un'ampia rete di ricercatori in più Paesi e università. Al momento, ottenere finanziamenti per la ricerca sulla PSSD non è solo una sfida scientifica, ma anche finanziaria.
Egli osserva che è difficile convincere altri ricercatori a lavorare sulla PSSD e, sebbene il suo team stia pianificando uno studio clinico nazionale, al momento non dispone di finanziamenti esterni e si affida esclusivamente all'interesse dei singoli medici. Purtroppo, le principali agenzie di finanziamento nazionali e internazionali non danno priorità alla PSSD o alla PFS, probabilmente perché sono considerate malattie rare - una classificazione che non condivide, ritenendo che la PSSD sia molto più diffusa di quanto sembri.
Attualmente, l'unica fonte di finanziamento possibile è rappresentata dalle donazioni dei pazienti, ma riconosce che fare affidamento sui contributi in denaro della comunità PSSD rappresenta una sfida significativa. Suggerisce che PSSD Network si concentri invece sul sostegno ai laboratori che apportano competenze uniche al campo. Sottolinea l'importanza delle collaborazioni tra gruppi di ricerca con competenze complementari, piuttosto che duplicare gli sforzi con metodologie identiche.
14: Cosa potremmo fare come comunità per catturare l'interesse di altri laboratori a guardare al PSSD?
R: Melcangi consiglia alla comunità PSSD di assicurarsi che le risorse non siano distribuite in modo eccessivo su più progetti di piccole dimensioni. Poiché la ricerca sulla PSSD è ancora in una fase iniziale e incerta, esistono molte ipotesi diverse e, sebbene valga la pena prendere in considerazione tutte le possibilità, non è possibile perseguire tutte le idee contemporaneamente.
Egli osserva che, parlando con i pazienti, ognuno ha spesso una teoria diversa sulla causa della PSSD, ma i ricercatori devono concentrarsi sull'ipotesi più promettente, quella che ha le maggiori possibilità di portare a scoperte significative e a trattamenti di successo. Concentrando i finanziamenti e gli sforzi su ricerche mirate e ben strutturate, la comunità può aumentare le probabilità di catturare l'interesse di altri laboratori e far progredire il progresso scientifico.
15: Come vengono utilizzati i fondi per la ricerca raccolti da PSSD Network?
R: Melcangi riconosce che le piccole donazioni di PSSD Network sono utili, ma non coprono completamente i costi dei materiali di ricerca, degli approcci medici e degli stipendi dei ricercatori. Il suo laboratorio non riceve alcun sostegno finanziario dall'università, quindi deve far quadrare il bilancio combinando le donazioni con altre fonti di finanziamento.
Nonostante queste sfide finanziarie, Melcangi e il suo team continuano a lavorare sulla PSSD per il forte interesse scientifico che nutrono per questa patologia. Tuttavia, Melcangi afferma candidamente che, da un punto di vista puramente finanziario, gli incentivi per la ricerca sulla PSSD sono scarsi, eppure i ricercatori si impegnano a studiarla a prescindere.
16: Quali sono le sfide principali che state affrontando e che le donazioni aggiuntive potrebbero superare?
Melcangi descrive diverse aree di ricerca chiave in cui ulteriori donazioni potrebbero avere un impatto significativo. Il suo team ha già iniziato a valutare i microRNA come potenziali biomarcatori per la PSSD e sta studiando i neurosteroidi che potrebbero essere responsabili della disfunzione sessuale nei loro modelli animali. Si concentra in particolare sulla motivazione sessuale, poiché ritiene che la mancanza di libido sia un problema importante nei casi di PSSD maschile, e mira a identificare neurosteroidi specifici legati a questa disfunzione per sviluppare interventi mirati.
Stanno inoltre studiando l'asse intestino-cervello, esaminando come l'intestino influenzi il cervello e viceversa, e identificando i marcatori chiave coinvolti in questa interazione. Inoltre, hanno avviato ricerche su modelli animali femminili, poiché sospettano che la PSSD possa presentarsi in modo diverso nelle femmine rispetto ai maschi, ma hanno bisogno di maggiori finanziamenti per espandere questo lavoro.
Infine, hanno iniziato a testare il pregnenolone come potenziale trattamento per la PSSD e stanno esplorando terapie a base di steroidi, che ritengono possano essere un approccio valido. A differenza della PFS, che ha un target terapeutico diverso, le strategie di trattamento della PSSD potrebbero dover essere distinte nonostante le somiglianze dei sintomi. Ulteriori finanziamenti aiuterebbero a espandere e accelerare questi sforzi di ricerca, aumentando le possibilità di trovare interventi efficaci.
17: Oltre alle donazioni, cosa possiamo fare noi della comunità PSSD per aiutare?
R: Melcangi sottolinea che, oltre alle donazioni, la comunità della PSSD può aiutare diffondendo la consapevolezza della condizione, in particolare segnalando i sintomi alle agenzie mediche locali e internazionali. Questo è fondamentale per aumentare il riconoscimento della PSSD in ambito medico. Il suo team condivide le proprie scoperte in occasione di conferenze scientifiche, ma anche le segnalazioni dei pazienti ad agenzie come la FDA possono svolgere un ruolo significativo nella sensibilizzazione.
È meno fiducioso sull'efficacia dei singoli pazienti che si rivolgono direttamente ai ricercatori, in quanto la maggior parte di essi chiede prima di tutto: “Ha dei fondi?” prima di prendere in considerazione un progetto. Inoltre, i ricercatori sanno già quali sono i laboratori che hanno le competenze e la credibilità necessarie, quindi garantire finanziamenti e riconoscimenti a un livello più ampio ha un impatto maggiore rispetto alla ricerca individuale presso gli scienziati.
In definitiva, ritiene che l'azione più importante che i pazienti possono intraprendere sia quella di continuare a segnalare i propri sintomi alle agenzie mediche per spingere a un maggiore riconoscimento e sostegno della ricerca sulla PSSD.
18: Secondo lei, esistono attualmente trattamenti o strategie che le persone possono utilizzare per attenuare i sintomi della PSSD?
R: Melcangi sottolinea che qualsiasi potenziale terapia per la PSSD dovrebbe basarsi su alterazioni biologiche oggettive confermate dalla ricerca. Poiché i pazienti affetti da PSSD non sono un gruppo omogeneo, è fondamentale capire cosa succede nei modelli animali prima di tradurre questi risultati in studi clinici. Attualmente non esistono studi clinici ben caratterizzati sulla PSSD, il che rende difficile stabilire un trattamento specifico.
Al momento non esiste una terapia comprovata per la PSSD e Melcangi sconsiglia vivamente ai pazienti di sperimentare trattamenti non comprovati, perché potrebbero essere pericolosi e peggiorare i sintomi. Suggerisce invece di concentrarsi almeno sulle strategie di base per la salute, come il mantenimento di una dieta equilibrata, uno stile di vita sano e l'impegno in un'attività fisica regolare. In particolare, sottolinea che mantenersi attivi ed evitare di concentrarsi eccessivamente sui sintomi, anche se impegnativo, è importante per il benessere generale. Sebbene questi approcci non rappresentino una cura, possono aiutare a gestire i sintomi in attesa che in futuro vengano sviluppate terapie più mirate.
19: È ottimista per quanto riguarda una cura, ha una potenziale tempistica?
R: Melcangi riconosce che le tempistiche della ricerca biomedica non sono in linea con le aspettative dei pazienti, poiché la PSSD è una condizione complessa e multifattoriale che interessa più sistemi, in primo luogo il sistema nervoso. Sebbene il suo team stia lavorando diligentemente per risolvere questi squilibri, non può prevedere quanto tempo sarà necessario per esplorare completamente il campo.
Tuttavia, rimane ottimista per quanto riguarda i progressi, soprattutto perché il riconoscimento clinico e la comprensione della PSSD sono cresciuti negli ultimi anni. Il suo laboratorio si sta concentrando sia sulla caratterizzazione della PSSD (per stabilire i marcatori diagnostici) sia sull'esplorazione di potenziali terapie, anche se non crede che una singola “cura miracolosa” possa risolvere tutti i sintomi a causa della natura complessa della condizione. Vede invece il potenziale per trattamenti mirati che potrebbero alleviare sintomi specifici, il che sarebbe comunque un significativo passo avanti.
In definitiva, sottolinea che maggiori finanziamenti accelererebbero gli sforzi di ricerca e il suo team rimane impegnato a far progredire le conoscenze e a trovare soluzioni per la PSSD.
20: Che cosa è più entusiasta di indagare?
R: Melcangi è entusiasta del prossimo studio clinico che il suo team sta organizzando. Sta collaborando con una rete di medici, tra cui neurologi, endocrinologi, gastroenterologi e psichiatri, per esaminare la PSSD da più punti di vista. Lo studio mira a caratterizzare meglio i pazienti affetti da PSSD analizzando le alterazioni del microbioma intestinale, dei nervi periferici, della funzione cerebrale e dei marcatori ormonali.
Attualmente si prevede di iniziare con uno studio incentrato sui pazienti di sesso maschile, utilizzando contemporaneamente modelli animali per esplorare le potenziali differenze nelle donne. Se si dovessero riscontrare differenze significative, in futuro potrebbe essere preso in considerazione uno studio clinico separato per le donne, anche se lo studio della funzione sessuale femminile è più complesso e costoso rispetto a quello maschile.
Pur trattandosi di uno studio nazionale basato in Italia, Melcangi è fiducioso che avrà successo, soprattutto in considerazione della forte comunità di pazienti presenti in Italia. È ansioso di vedere quali intuizioni porterà lo studio e come contribuirà a una più profonda comprensione della PSSD.
Fonte: https://www.reddit.com/r/PSSD/comments/1iwlg9y/an_accessible_summary_of_the_melcangi_interview/