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31 ottobre 2014

Studi recenti sugli SSRIs - New Research


E' riportato un elenco (incompleto) di studi recenti sugli SSRIs e al di sotto gli abstract in italiano degli stessi.

(Pagina in aggiornamento...)



Antidepressant-elicited changes in gene expression: remodeling of neuronal circuits as a new hypothesis for drug efficacy. 2005
Effects of chronic treatment with fluvoxamine and paroxetine during adolescence on serotonin-related behavior in adult male rats. 2006
Neonatal Antidepressant Exposure has Lasting Effects on Behavior and Serotonin Circuitry. 2006
Long-term adaptive changes induced by serotonergic antidepressant drugs. 2006
Chromatin remodeling: a novel mechanism of psychotropic drug action. 2006
Maternal exposure to the antidepressant fluoxetine impairs sexual motivation in adult male mice. 2008
Serotonin inhibits GABA synaptic transmission in presympathetic paraventricular nucleus neurons. 2008
Genetic and clinical predictors of sexual dysfunction in citalopram-treated depressed patients. 2009
Epigenetic side-effects of common pharmaceuticals: a potential new field in medicine and pharmacology. 2009
Biochemical and behavioral effects of long-term citalopram administration and discontinuation in rats: role of serotonin synthesis. 2010
Pharmacogenetics of SSRIs and Sexual Dysfunction. 2010
Pharmacogenetics of glutamate system genes and SSRI-associated sexual dysfunction. 2012
Patient online report of selective serotonin reuptake inhibitor-induced persistent postwithdrawal anxiety and mood disorders. 2012
[Discontinuation syndrome after SSRI antidepressants.] 2014
Rational use of antidepressant drugs. 2014
Sexual side effects of serotonergic antidepressants: mediated by inhibition of serotonin on central dopamine release? 2014
Comparison of the effect of sertraline with behavioral therapy on semen parameters in men with primary premature ejaculation. 2014
Serotonergic Modulation of Intrinsic Functional Connectivity. 2014
Dimorphic changes of some features of loving relationships during long-term use of antidepressants in depressed outpatients. 2014
Maternal treatment with fluoxetine promotes testicular alteration in male rat pups. 2015
Withdrawal Symptoms after Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Discontinuation: A Systematic Review. 2015
Assessing Sexual Symptoms and Side Effects in Adolescents. 2015
Low-dose paroxetine exposure causes lifetime declines in male mouse body weight, reproduction and competitive ability as measured by the novel organismal performance assay. 2015
Is serotonin an upper or a downer? The evolution of the serotonergic system and its role in depression and the antidepressant response. 2015
A Case of SSRI Induced Irreversible Parkinsonism. 2015






Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005 Jul;29(6):999-1009.
Autori: Yamada M, Yamada M, Higuchi T.

"Antidepressant-elicited changes in gene expression: remodeling of neuronal circuits as a new hypothesis for drug efficacy."

Cambiamenti suscitati da antidepressivi nell'espressione genica: rimodellamento dei circuiti neuronali come una nuova ipotesi dell'efficacia dei farmaci.

Abstract

Anche se gli antidepressivi sono stati utilizzati clinicamente per più di 50 anni, nessun consenso è stato raggiunto per quanto riguarda il loro esatto meccanismo molecolare di azione. La farmacogenomica è un potente strumento che può essere utilizzato per identificare i geni colpiti da antidepressivi o altre manipolazioni terapeutiche efficaci.
Usando questo strumento, altri e noi abbiamo identificato come bersagli molecolari candidati parecchi geni o Expressed Sequence Tags (ESTs) che sono state indotte da un trattamento antidepressivo cronico. In questo articolo, passiamo in rassegna i cambiamenti suscitati da antidepressivi nell'espressione genica, concentrandoci in particolare sul rimodellamento dei circuiti neuronali in cui si traducono. Tale riorientamento motiva la nostra ipotesi che questa plasticità rappresenta il meccanismo di efficacia dei farmaci, e quindi un evento causale per il miglioramento clinico. Definire i ruoli di queste molecole nella plasticità neurale farmaco-indotta trasforma probabilmente il corso della ricerca sulle basi biologiche degli antidepressivi. Tale conoscenza dettagliata avrà profondi effetti sulla diagnosi, la prevenzione e il trattamento della depressione. La considerazione di nuovi approcci biologici al di là dell'"ipotesi monoamina" della depressione è prevista evocare cambiamenti di paradigma per il futuro della ricerca sugli antidepressivi.





Eur Neuropsychopharmacol. 2006 Jan;16(1):39-48. Epub 2005 Aug 16.
Autori: de Jong TR, Snaphaan LJ, Pattij T, Veening JG, Waldinger MD, Cools AR, Olivier B.

"Effects of chronic treatment with fluvoxamine and paroxetine during adolescence on serotonin-related behavior in adult male rats."

Effetti del trattamento cronico con fluvoxamina e paroxetina durante l'adolescenza sul comportamento correlato alla serotonina nei ratti maschi adulti.

Abstract

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono progettati per il trattamento di adulti, ma sono sempre più prescritti agli adolescenti. Gli SSRI possono causare cambiamenti permanenti nel comportamento correlato alla serotonina negli adolescenti, in quanto il loro sistema serotoninergico è ancora in via di sviluppo. Ratti maschi Wistar sono stati trattati con paroxetina (15 mg / kg PO) o fluvoxamina (30 mg / kg po) per tutta l'adolescenza. Sono stati studiati i comportamenti dei topi dopo un periodo di sospensione dai trattamenti di plus-maze elevato, inibizione di prepulse, test di nuoto forzato e T-maze elevato. Inoltre, l'effetto del recettore agonista 5-HT (1A) "8-OH-DPAT" sul comportamento sessuale e la retrazione del labbro inferiore sono stati misurati. La paroxetina ha leggermente inibito l'aumento di peso durante il trattamento. Entrambi gli SSRI hanno causato una riduzione della frequenza di eiaculazione e del tempo speso "on the open arm of the elevated plus-maze in adult rats." La fluvoxamina ha leggermente aumentato "avoidance latency in the elevated T-maze" rispetto alla paroxetina. Nessuna differenza tra i gruppi è stata rinvenuta negli altri test. A quanto pare, il trattamento cronico con SSRI durante l'adolescenza può causare lievi modificazioni nel comportamento degli adulti.




Neuropsychopharmacology. 2006 Jan; 31(1): 47–57. 
Autori: Dorota Maciag, Kimberly L Simpson, David Coppinger, Yuefeng Lu, Yue Wang, Rick CS Lin, Ian A Paul

"Neonatal Antidepressant Exposure has Lasting Effects on Behavior and Serotonin Circuitry."

L'esposizione neonatale ad antidepressivi ha effetti durevoli sul comportamento e sui circuiti della serotonina.

Abstract

Una frazione significativa di bambini nati da madri che assumono inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) durante la tarda  gravidanza mostrano chiari segni di astinenza da antidepressivo che indicano che questi farmaci possono penetrare il cervello fetale in utero a livelli biologicamente significativi. Precedenti studi sui roditori hanno dimostrato che l'esposizione precoce ad alcuni antidepressivi può causare anomalie persistenti nel comportamento degli adulti e negli indici di attività monoaminergica. Qui, dimostriamo che l'esposizione cronica neonatali (giorni dopo la nascita 8-21) al citalopram (5 mg / kg, due volte al giorno, s.c.), un potente e altamente selettivo SSRI, comporta profonde riduzioni sia nel fattore limitante l'enzima sintetico della serotonina (triptofano idrossilasi) nel rafe dorsale sia nell'espressione del trasportatore della serotonina nella corteccia che persistono in età adulta. Inoltre, l'esposizione neonatale al citalopram produce cambiamenti selettivi nel comportamento in ratti adulti, tra cui una maggiore attività locomotoria e la diminuzione del comportamento sessuale simile a quella riportata in precedenza per gli antidepressivi che sono inibitori non-selettivi del trasporto delle monoamine. Questi dati indicano che gli effetti neurocomportamentali precedentemente segnalati degli antidepressivi sono una conseguenza dei loro effetti sul trasportatore della serotonina. Inoltre, questi dati sostengono che l'esposizione a SSRI in età precoce può interrompere la normale maturazione del sistema della serotonina e alterare i processi neuronali serotonina-dipendenti. Non è noto se questo effetto degli SSRI è parallelo negli esseri umani; Tuttavia, questi dati suggeriscono che in utero, l'esposizione a SSRI può avere impreviste conseguenze neurocomportamentali a lungo termine.

Articolo completo a libero accesso (lingua inglese)





Expert Rev Neurother. 2006 Feb;6(2):235-45.
Autori: Faure C, Mnie-Filali O, Haddjeri N.

"Long-term adaptive changes induced by serotonergic antidepressant drugs."

Modifiche di adattamento a lungo termine indotte da farmaci antidepressivi serotoninergici.

Abstract

Lo sviluppo di antidepressivi convenzionali è stata largamente basata sull'ipotesi di disfunzioni monoaminergiche e si concentra in particolare sul sistema della serotonina 5-idrossitriptamina (5-HT). Di conseguenza, diverse classi di trattamenti antidepressivi aumentano la neurotrasmissione di 5-HT con un corso temporale coerente con il loro effetto terapeutico ritardato. Questo inizio ritardato sembra essere associato con il progressivo sviluppo di specifiche modifiche di adattamento funzionale dei recettori 5-HT. Tuttavia, recenti teorie suggeriscono che i principali disturbi depressivi possono essere associati con menomazione della plasticità funzionale e flessibilità cellulare.
Questa recensione discute diversi meccanismi fisiologici con cui la funzione di 5-HT e la neuroplasticità dell'ippocampo sono regolate. La conoscenza di questi adattamenti a lungo termine aumenterà non solo la nostra comprensione dei processi patologici sottostanti disturbi affettivi, ma potrebbe anche portare allo sviluppo di nuove strategie per il trattamento di queste malattie devastanti.





Mol Pharmacol. 2006 Aug;70(2):440-3. Epub 2006 May 25.
Autori: Newton SS, Duman RS.

"Chromatin remodeling: a novel mechanism of psychotropic drug action."

Rimodellamento della cromatina: un nuovo meccanismo d'azione dei farmaci psicotropi.

Abstract

La regolazione dell'espressione genica è nota per contribuire agli adattamenti a lungo termine alla base degli effetti dei farmaci psicotropi, comprese le azioni di antidepressivi e sostanze d'abuso nei modelli comportamentali. Tuttavia, gli eventi molecolari precisi che sono necessari per la modificazione della cromatina e la repressione o l'attivazione genica alla base non sono state chiarite. Recenti rapporti, tra cui l'articolo di Cassel et al. in questo numero di Molecular Pharmacology (Farmacologia Molecolare), rispondono a questa domanda e dimostrano che i farmaci psicotropi modificano specifiche proteine ​​metil-CpG-binding che controllano l'acetilazione degli istoni e l'espressione genica.

PMID:   16728645   [PubMed - indexed for MEDLINE]

Articolo completo a libero accesso





Pharmacol Biochem Behav. 2008 Sep;90(3):416-9. doi: 10.1016/j.pbb.2008.03.025. Epub 2008 Apr 4.
Autori: Gouvêa TS, Morimoto HK, de Faria MJ, Moreira EG, Gerardin DC.

"Maternal exposure to the antidepressant fluoxetine impairs sexual motivation in adult male mice."

L'esposizione materna all'antidepressivo fluoxetina influenza la motivazione sessuale nei topi maschi adulti.

Abstract

I disturbi depressivi hanno un'alta prevalenza in tutto il mondo. La fluoxetina (FLX), un antidepressivo inibitore della ricaptazione della serotonina (SSRI), è stato ampiamente prescritto per la depressione durante la gravidanza e / o allattamento.  Poiché la serotonina è un fattore neurotrofico, l'uso di FLX dalle madri potrebbe interrompere lo sviluppo del cervello causando alterazioni comportamentali nella loro progenie. Lo scopo del presente studio è quello di valutare gli effetti dell'esposizione allo sviluppo di FLX sul comportamento sessuale, nonché sui parametri endocrini, di topi maschi. Swiss dams (?) sono stati trattati giornalmente, tramite sonda gastrica, con 7,5 mg/kg di FLX durante la gravidanza e l'allattamento. I cuccioli maschi sono stati testati per il comportamento copulatorio e la motivazione di incentivazione sessuale. Sono stati anche esaminati la distanza ano-genitale, la concentrazione plasmatica del testosterone e i testicoli, l'epididimo, la vescicola seminale e l'ipofisi dei cuccioli di sesso maschile. Il comportamento copulatorio, la distanza anogenitale, la concentrazione di testosterone plasmatico e organs wet weights (?) non sono stati danneggiati dall'esposizione a FLX. Tuttavia, tale esposizione ha eliminato la preferenza per un incentivo sessuale sul test di motivazione di incentivazione sessuale, che indica una motivazione sessuale ridotta, un effetto collaterale classico degli SSRI negli esseri umani che assumono questi antidepressivi.





Neurosci Lett. 2008 Jul 11;439(2):138-42. doi: 10.1016/j.neulet.2008.05.012. Epub 2008 May 10.
Autori: Lee KS1, Han TH, Jo JY, Kang G, Lee SY, Ryu PD, Im JH, Jeon BH, Park JB.

"Serotonin inhibits GABA synaptic transmission in presympathetic paraventricular nucleus neurons."

La serotonina inibisce la trasmissione sinaptica GABA nei neuroni del nucleo paraventricolare parasimpatico.

Abstract

L'attivazione dei recettori della serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT) produce varie risposte autonome e neuroendocrine nel nucleo paraventricolare ipotalamico (PVN), tra cui aumento della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. Tuttavia, i ruoli di 5-HT sul circuito sinaptico GABA locale non sono stati ben compresi nel PVN, dove il neurotrasmettitore inibitorio GABA svolge un ruolo fondamentale nella modulazione del delfusso simpatico-eccitatorio. Nel presente studio, abbiamo esaminato gli effetti di 5-HT sulla trasmissione sinaptica GABA nei neuroni del PVN presimpatico proiettando al midollo spinale mediante elettrofisiologia patch clamp ("blocco di area") in combinazione con tecniche di tracciamento del tratto. L'applicazione a bagno di 5-HT (0.01-100 microM), ha diminuito in modo reversibile la frequenza di correnti post-sinaptiche inibitorie GABAergiche spontanee (sIPSC) in modo dipendente dalla concentrazione (IC50, 0.07 microM), senza cambiamenti significativi nelle ampiezze e cinetiche di decadimento di sIPSC.
L'inibizione sIPSC di 5-HT è stato imitato dagli agonisti 5-HT1A, 8-OH-DPAT (8-idrossi-2(di-n-propilammino) tetralina, 10 microM), e bloccato dall' antagonista di 5-HT1A WAY-100635 ma non dall'antagonista di 5-HT1B  SB224289. 5-HT ha anche ridotto la frequenza in scala ridotta di IPSC (correnti post-sinaptiche inibitorie) (2.59 +/- 0.51 Hz, controllo vs 1,25 +/- 0,31 Hz, 5-HT, n = 16) in misura simile con la riduzione indotta di 5-HT della frequenza del sIPSC (sIPSCs, 55.8+/-6.2%, n=11 vs. mIPSCs, 52.30+/-5.85%, n=16; p>0.5). Tutti insieme, i nostri risultati indicano che 5-HT può inibire il rilascio di GABA presinaptico attraverso recettori 5-HT1A presinaptici nei neuroni del PVN presimpatico proiettati al midollo spinale.



Pharmaceuticals 2010, 3(12), 3614-3628; doi:10.3390/ph3123614 - See more at: http://www.mdpi.com/1424-8247/3/12/3614/htm#sthash.36aqkUsK.dpuf
Pharmaceuticals 2010, 3(12), 3614-3628; doi:10.3390/ph3123614 - See more at: http://www.mdpi.com/1424-8247/3/12/3614/htm#sthash.36aqkUsK.dpufFarmacogenetica degli SSRI e disfunzione sessuale 2010
Liana Osis and Jeffrey R. Bisho
Liana Osis and Jeffrey R. Bishop

Neuropsychopharmacology. 2009 Jun;34(7):1819-28. doi: 10.1038/npp.2009.4. Epub 2009 Mar 18.
Autori: Perlis RH, Laje G, Smoller JW, Fava M, Rush AJ, McMahon FJ.

"Genetic and clinical predictors of sexual dysfunction in citalopram-treated depressed patients."

Predittori genetici e clinici delle disfunzioni sessuali nei pazienti depressi trattati con citalopram.

La disfunzione sessuale è un importante contributo per l'interruzione del trattamento e la non-aderenza tra i pazienti trattati con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). I meccanismi con cui i sintomi depressivi in genere, così come l'esposizione agli SSRI in particolare, possono peggiorare la funzione sessuale non sono noti. Abbiamo esaminato polimorfismi genetici, compresi quelli dei sistemi di serotonina e glutammato, per l'associazione con la disfunzione erettile, anorgasmia, e diminuzione della libido durante il trattamento con citalopram. I dati clinici sono stati tratti da una coorte casi-controllo impilati derivata dallo studio STAR(*)D, uno studio multicentrico, prospettico, di efficacia in pazienti ambulatoriali con disturbo depressivo maggiore non psicotico (MDD). Auto-segnalazioni di disfunzione erettile, riduzione della libido, o difficoltà a raggiungere l'orgasmo in base al "Patient-Rated Inventory" degli Effetti Collaterali sono state esaminate tra i soggetti caucasici (n = 1473) per i quali le misure di DNA e degli effetti indesiderati erano disponibili, e che sono stati trattati apertamente con citalopram per un massimo di 14 settimane. Dei 1473 partecipanti, 799 (54%) hanno riferito diminuzione della libido; 525 (36%) hanno riportato difficoltà a raggiungere l'orgasmo. Di 574 uomini, 211 (37%) hanno riportato la disfunzione erettile. Utilizzando un test "set-based" per l'associazione, polimorfismi a singolo nucleotide nei geni glutamatergici sono stati associati ad una diminuzione della libido (GRIA3; GRIK2), difficoltà a raggiungere l'orgasmo (GRIA1), e difficoltà a raggiungere l'erezione (GRIN3A) (esperimento a livello permutato p<0,05 per ciascuno). Evidenze dell'associazione persistevano anche dopo l'aggiustamento per le differenze cliniche e socio-demografiche di base. Allo stesso modo, la prova di associazione era simile quando la coorte era limitata a coloro che non avevano segnalato un dato evento avverso alla prima visita post-basale (cioè quelli i cui eventi avversi erano noti per essere emergenti). Queste ipotesi suggeriscono il potenziale degli obiettivi del trattamento glutamatergico per la disfunzione sessuale durante episodi di depressione maggiore.

Articolo completo a libero accesso





Med Hypotheses. 2009 Nov;73(5):770-80. doi: 10.1016/j.mehy.2008.10.039. Epub 2009 Jun 5.
Autori: Csoka AB, Szyf M.

"Epigenetic side-effects of common pharmaceuticals: a potential new field in medicine and pharmacology."

Effetti collaterali epigenetici dei farmaci comuni: Un potenziale nuovo campo in medicina e farmacologia.

Abstract

Il termine "epigenetica" si riferisce a modifiche di DNA e cromatina che persistono da una divisione cellulare alla seguente, nonostante la mancanza di cambiamento nella sequenza del DNA sottostante. L'"epigenoma" si riferisce allo stato epigenetico complessivo di una cellula, e funge da interfaccia tra l'ambiente e il genoma. L'epigenoma è dinamico e sensibile ai segnali ambientali, non solo durante lo sviluppo, ma anche per tutta la vita; e sta diventando sempre più evidente che le sostanze chimiche possono causare cambiamenti nell'espressione genica che persistono a lungo dopo che l'esposizione è cessata. Qui vi presentiamo l'ipotesi che i farmaci di uso comune possono causare tali cambiamenti epigenetici persistenti. I farmaci possono alterare l'omeostasi epigenetica con meccanismi diretti o indiretti. Gli effetti diretti possono essere causati da farmaci che influenzano l'architettura della cromatina o la metilazione del DNA. Ad esempio l'ipertensivo idralazina inibisce la metilazione del DNA. Un esempio di un farmaco che agisce indirettamente è l'isotretinoina, che ha attività del fattore di trascrizione. Un meccanismo a due livelli è postulato per gli effetti indiretti in cui l'esposizione acuta a un farmaco influenza i percorsi di segnalazione che possono portare a un'alterazione dell'attività del fattore di trascrizione ai promotori genici. Questa stimolazione provoca l'alterata espressione dei recettori, molecole di segnalazione, e altre proteine necessarie per alterare i circuiti di regolazione genetica. Con più esposizione cronica, le cellule si adattano da un processo ipotetico sconosciuto che si traduce in più modifiche permanenti alla metilazione del DNA e alla struttura della cromatina, che portano all'alterazione persistente di una determinata rete epigenetica. Pertanto, qualsiasi effetto collaterale epigenetico causato da un farmaco può persistere dopo che il farmaco è interrotto. Si propone inoltre che alcune malattie iatrogene, come la discinesia tardiva e il SLE (lupus eritematoso sistemico) indotto da farmaci sono di natura epigenetica. Se questa ipotesi è corretta le conseguenze per la medicina moderna sono profonde, in quanto ciò implicherebbe che la nostra attuale comprensione della farmacologia è una semplificazione eccessiva. Proponiamo che effetti collaterali epigenetici dei farmaci possono essere coinvolti nella eziologia di malattie cardiache, cancro, disturbi neurologici e cognitivi, l'obesità, il diabete, infertilità e disfunzione sessuale. Si suggerisce che un approccio di biologia dei sistemi che impiegano analisi microarray di espressione genica e metilazione può portare ad una migliore comprensione degli effetti collaterali a lungo termine dei farmaci, e che in futuro, le analisi epigenetiche dovrebbero essere incorporate nella valutazione della sicurezza di tutti farmaci. Questo nuovo approccio alla farmacologia è stato denominato "farmacoepigenomica", il cui impatto può essere uguale o superiore a quello della farmacogenetica. Forniamo qui una panoramica di questo potenzialmente importante nuovo campo in farmacologia e medicina.

Estratto tradotto in italiano





Neurochem Int. 2010 Dec;57(8):948-57. doi: 10.1016/j.neuint.2010.10.001. Epub 2010 Oct 12.
Autori: Bosker FJ, Tanke MA, Jongsma ME, Cremers TI, Jagtman E, Pietersen CY, van der Hart MG, Gladkevich AV, Kema IP, Westerink BH, Korf J, den Boer JA.

"Biochemical and behavioral effects of long-term citalopram administration and discontinuation in rats: role of serotonin synthesis."

Effetti biochimici e comportamentali della somministrazione a lungo termine di citalopram e dell'interruzione nei ratti: ruolo di sintesi della serotonina.

Abstract

Abbiamo investigato gli effetti della somministrazione continuata di SSRI e della sospensione brusca sugli indici biochimici e comportamentali sulla funzione della serotonina nel cervello di ratto, e tentato di identificare i meccanismi sottostanti. La biochimica della serotonina è stata valutata con campioni di tessuto cerebrale e microdialisi; il comportamento è stato valutato dal riflesso di trasalimento acustico. La somministrazione a lungo termine di SSRI nei ratti ha ridotto il contenuto di 5-HT e del suo principale metabolita poco dopo l'inibizione della sintesi di 5-HT in molte aree del cervello di oltre il 50%. Il turnover non è stato sensibilmente diminuito, ma aumentato significativamente entro 48 ore di sospensione del farmaco. Gli esperimenti di microdialisi indicano che il rilascio neuronale di 5-HT dipende fortemente dalla nuova sintesi e sottolineano il ruolo dei recettori 5-HT(1B) nella regolazione di questi processi. L'interruzione dello SSRI aumenta rapidamente la reattività comportamentale agli stimoli esterni.
Ulteriori esperimenti sullo spavento suggeriscono che la reattività aumentata è più probabilmente connessa ai ridotti livelli extracellulari di 5-HT rispetto alla sintesi alterata. La combinazione della marcata riduzione di contenuto di serotonina e della sintesi limitata può destabilizzare la trasmissione serotoninergica cerebrale durante il trattamento a lungo termine con SSRI. Questi effetti combinati possono compromettere l'efficacia di una terapia con SSRI e facilitare cambiamenti comportamentali seguenti non-conformità.





Pharmaceuticals, 2010 3(12), 3614-3628; doi:10.3390/ph3123614
Autori: Liana Osis and Jeffrey R. Bishop

"Pharmacogenetics of SSRIs and Sexual Dysfunction"

Farmacogenetica degli SSRI e Disfunzione Sessuale

Abstract 

La disfunzione sessuale (DS) è un effetto collaterale comune e sconcertante degli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI), che spesso influenzano il desiderio di un paziente di proseguire il trattamento antidepressivo a lungo termine. Studi che valutano specificamente le variazioni del benessere sessuale nel tempo illustrano che l'incidenza di effetti collaterali sessuali degli SSRI varia dal 20% al 70%, a seconda delle caratteristiche del campione di studio valutato. Sviluppare strategie per prevedere che possono essere a più alto rischio di cambiamenti sfavorevoli al loro benessere sessuale è un passo importante nel miglioramento della qualità della vita e nel trattamento dei pazienti che necessitano di terapia antidepressiva. Studi di farmacogenetica di DS associata a SSRI hanno identificato associazioni tra serotonina e geni del sistema glutammatergico con aspetti della DS. I risultati degli studi che hanno valutato variazioni genetiche negli enzimi del metabolismo del farmaco e le loro relazioni agli effetti avversi associati agli antidepressivi sono stati misti. Un impegno costante per caratterizzare le relazioni tra marcatori genetici e i risultati antidepressivi, e per tradurre questa conoscenza per la cura del paziente, ha il potenziale per migliorare in modo significativo la scelta empirica degli agenti antidepressivi e per ridurre al minimo il rischio di effetti collaterali intollerabili.

Articolo completo a libero accesso






Psychiatry Res., Aug 30, 2012; 199(1): 74–76. doi: 10.1016/j.psychres.2012.03.048
Autori: Jeffrey R. Bishop, Sharon S. Chae, Shitalben Patel, Jessica Moline, Vicki L. Ellingrod

"Pharmacogenetics of glutamate system genes and SSRI-associated sexual dysfunction"

Farmacogenetica dei geni del sistema del glutammato e disfunzione sessuale SSRI-associata

Abstract

Abbiamo esaminato se i polimorfismi nei geni GRIK2, GRIA3 e GRIA1 sono stati associati con le disfunzioni sessuali associate a SSRI in 114 partecipanti trattati per la depressione. Un polimorfismo in GRIA1 (rs1994862) è stato associato con disfunzione dell'eccitazione, fornendo ulteriori prove per il ruolo di GRIA1 nei meccanismi alla base degli effetti collaterali sessuali SSRI-associati.

Articolo completo a libero accesso





Psychother Psychosom. 2012;81(6):386-8. doi: 10.1159/000341178. Epub 2012 Sep 6.
Autori:  Belaise C, Gatti A, Chouinard VA, Chouinard G.

"Patient online report of selective serotonin reuptake inhibitor-induced persistent postwithdrawal anxiety and mood disorders."

Ansia e disturbi dell'umore come sintomi persistenti emergenti dalla Sindrome da Sospensione da Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina (SSRIs): studio condotto sulle auto-segnalazioni online dei pazienti.

Articolo tradotto in italiano





Ugeskr Laeger. 2014 Feb 3;176(3). pii: V08130521.
Autori: Lykkegaard LA, Videbech P.

"[Discontinuation syndrome after SSRI antidepressants.]"

Sindrome da sospensione dopo antidepressivi SSRI.

I sintomi da sospensione sono descritti per quasi tutti i principali gruppi di antidepressivi. Differenze cruciali tra sintomi da sospensione e sintomi dopo la sospensione delle benzodiazepine sono evidenziate. Inoltre, è importante distinguere dalla ricaduta della depressione, al fine di gestire i sintomi di cure primarie in cui l'uso di inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI), è notevole. In questo documento si informa dei sintomi principali dopo gli SSRI, gli strumenti attuali per la comprensione e il riconoscimento della condizione e suggeriamo iniziative per gestirla razionalmente.





Psychother Psychosom. 2014;83(4):197-204. doi: 10.1159/000362803. Epub 2014 Jun 19.
Autori: Fava GA

"Rational use of antidepressant drugs."

Uso razionale dei farmaci antidepressivi.





Pharmacol Biochem Behav. 2014 Jun;121:88-101. doi: 10.1016/j.pbb.2013.10.004. Epub 2013 Oct 12.
Autori: Bijlsma EY, Chan JS, Olivier B, Veening JG, Millan MJ, Waldinger MD, Oosting RS.

"Sexual side effects of serotonergic antidepressants: mediated by inhibition of serotonin on central dopamine release?"

Effetti collaterali sessuali degli antidepressivi serotoninergici: mediati dalla inibizione della serotonina sul rilascio centrale di dopamina?

Abstract

La d
isfunzione sessuale indotta da antidepressivi influenza negativamente la qualità della vita di chi assume antidepressivi. Modelli animali forniscono un approccio istruttivo per esaminare i potenziali effetti collaterali sessuali di nuovi farmaci. Questa recensione discute la stabilità e la riproducibilità del nostro metodo di prova standardizzato che valuta gli effetti acuti, subcronici e cronici dei composti psicoattivi in un test di accoppiamento di 30 minuti. Inoltre, presentiamo una panoramica degli effetti di alcuni diversi (putativi) antidepressivi sul comportamento sessuale maschile del ratto, come provato nel nostro metodo di prova standardizzato. Confrontando gli effetti di questi antidepressivi meccanicamente distinti (paroxetina, venlafaxina, bupropione, buspirone, DOV 216.303 e S32006), questa recensione discute i meccanismoi putativi sottostanti gli effetti collaterali sessuali degli antidepressivi e loro normalizzazione. Questa analisi mostra che il comportamento sessuale è inibito principalmente da antidepressivi che aumentano la neurotrasmissione della serotonina attraverso il blocco dei trasportatori della serotonina, mentre quelli che aumentano soprattutto i livelli di dopamina e noradrenalina sono privi di effetti collaterali sessuali. Tali disturbi sessuali non possono essere normalizzati aumentando contemporaneamente la neurotrasmissione della noradrenalina, ma sono normalizzati, aumentando la neurotrasmissione sia di noradrenalina sia di dopamina. Pertanto, si ipotizza che gli effetti collaterali sessuali degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina possono essere mediati dai loro effetti inibitori sulla dopamina nei circuiti cerebrali sessuali. Lo sviluppo clinico di nuovi farmaci antidepressivi dovrebbe quindi concentrarsi sui composti che aumentano contemporaneamente sia la serotonina sia la dopamina.

 



Urology. 2014 Apr;83(4):800-4. doi: 10.1016/j.urology.2013.12.004. Epub 2014 Feb 12.
Autori: Akasheh G, Sirati L, Noshad Kamran AR, Sepehrmanesh Z.

"Comparison of the effect of sertraline with behavioral therapy on semen parameters in men with primary premature ejaculation."

Comparazione degli effetti della sertralina con la terapia comportamentale sui parametri seminali in uomini con eiaculazione precoce primaria.

Abstract

Obiettivo: Studio degli effetti di sertralina sui parametri seminali e confronto del suo effetto con la terapia comportamentale (BT) in uomini con eiaculazione precoce primaria.

Metodi: In questo studio clinico in singolo cieco, per un totale di 60 uomini sposati con eiaculazione precoce primaria sono stati divisi in modo casuale in 2 gruppi: il gruppo sertralina (n = 30, sertralina 25 mg / die per 1 settimana seguita da 50 mg / die per 3 mesi ) e il gruppo BT (n = 30, usando la tecnica BT per 3 mesi). Analisi del liquido seminale è stata applicata, ed i risultati sono stati confrontati tra i due gruppi prima e 3 mesi dopo l'intervento.

Risultati: La significativa riduzione della concentrazione spermatica (105 / mL) e la percentuale di normale morfologia è stata riportata nel gruppo Sertralina (P <.05). La percentuale di spermatozoi frammentazione acido desossiribonucleico dopo l'intervento nel gruppo Sertralina era significativamente più alta rispetto al gruppo BT (P = .004). Non vi è stato alcun cambiamento significativo nei parametri seminali nei pazienti trattati con BT.

Conclusione: Il nostro studio ha rivelato effetti negativi di sertralina su alcuni parametri seminali. Si dovrebbe in particolare essere presa in considerazione nei pazienti che stanno cercando di concepire. La terapia BT sembra essere un metodo sicuro, senza alcun effetto collaterale sui parametri di analisi dello sperma.






Curr Biol. 2014 Oct 6;24(19):2314-8. doi: 10.1016/j.cub.2014.08.024. Epub 2014 Sep 18.
Autori: Alexander Schaefer, Inga Burmann, Ralf Regenthal, Katrin Arélin, Claudia Barth, André Pampel, Arno Villringer, Daniel S. Margulies, Julia Sacheremail

"Serotonergic Modulation of Intrinsic Functional Connectivity"

Modulazione serotoninergica della connettitività funzionale intrinseca

In evidenza

Una singola dose di SSRI cambia l'architettura funzionale del cervello umano 

Questo cambiamento di connettività intrinseca si verifica nel giro di poche ore dall'assunzione di SSRI
L'assunzione di SSRI riduce la maggior parte della connettività intrinseca in tutto il cervello 

Al contrario, vi sono intrinseci aumenti di connettività in cervelletto e talamo

Sommario

Funzioni della serotonina come neuromodulatore essenziale che serve a una moltitudine di ruoli, più prominentemente al bilanciamento dell'umore. E' stata osservata ridurre la connettività funzionale intrinseca nelle regioni del cervello implicate nella regolazione dell'umore. Tuttavia, l'intero ambito di azione serotoninergica sulla connettività funzionale del cervello umano non è stato esplorato. Qui, vi mostriamo la prova che una singola dose di un inibitore della ricaptazione della serotonina altera drammaticamente la connettività funzionale in tutto il cervello in soggetti sani (n = 22). La nostra analisi rivela un calo generalizzato della connettività nella maggior parte delle aree corticali e subcorticali. Nel cervelletto e talamo, invece, troviamo incrementi localizzati. Questi rapidi cambiamenti di connettività nel cervello, legati al blocco del trasporto serotoninergico acuto suggeriscono un ruolo chiave per il trasportatore della serotonina nella modulazione della macroscala funzionale del connettoma.


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J Affect Disord. 2014 Sep;166:151-5. doi: 10.1016/j.jad.2014.04.043. Epub 2014 May 2.
Autori: Donatella Marazziti, Hagop S. Akiskal, Mieko Udo, Michela Picchetti, Stefano Baroni, Gabriele Massimetti, Francesco Albanese, Liliana Dell׳Osso

"Dimorphic changes of some features of loving relationships during long-term use of antidepressants in depressed outpatients"

Cambiamenti dimorfici di alcune caratteristiche delle relazioni amorose durante l'uso a lungo termine di antidepressivi in pazienti depressi

Abstract

Il presente studio
è volto a indagare i possibili cambiamenti di alcune caratteristiche delle relazioni d'amore durante il trattamento a lungo termine della depressione con gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e con i triciclici (TCA), per mezzo di un test specificamente progettato, il cosiddetto questionario (SALT) "Sesso, Attaccamento, Amore".

Il campione è composto da 192 pazienti (123 donne e 69 uomini, età media ± DS: 41,2 ± 10,2 anni), affetti da depressione lieve o moderata, secondo i criteri del DSM-IV-TR, che sono stati selezionati se erano trattati con un antidepressivo per un periodo di almeno sei mesi ed erano coinvolti in una relazione d'amore.

I risultati hanno mostrato che gli SSRI hanno avuto un impatto significativo sui sentimenti di amore e di attaccamento verso il partner soprattutto negli uomini, mentre le donne che assumono antidepressivi triciclici hanno lamentato più effetti collaterali sessuali rispetto agli uomini. Questi dati sono stati sostenuti anche dalla rilevazione di una significativa interazione tra farmaco e sesso nei domini "Amore" e "Sesso".

I presenti risultati, dimostrando un effetto dimorfico degli antidepressivi in alcune componenti delle relazioni d'amore, hanno bisogno di essere approfonditi in studi futuri.






Reprod Fertil Dev. 2015 Jan 13. doi: 10.1071/RD14199
Autori: Ramos AC, H Dos Santos A, Silveira KM, Bacio AC, Mesquita SF, Gerardin DC.


"Maternal treatment with fluoxetine promotes testicular alteration in male rat pups."

Il trattamento materno con fluoxetina favorisce alterazioni testicolari nei ratti neonati di sesso maschile.
 
Abstract 


La fluoxetina (FLX) è un antidepressivo inibitore della ricaptazione della serotonina (SSRI) comunemente prescritto durante la gravidanza e l'allattamento. La depressione pre e post-partum, così come il trattamento con SSRI durante questi periodi, possono modificare le cure materne, interferendo con lo sviluppo della prole. Inoltre, è noto che gli SSRI possono modificare la struttura e la funzione dei testicoli nella prole. Il presente studio ha esaminato gli effetti dell'esposizione materna alla FLX sul comportamento materno e sulla funzione dei testicoli nella prole. Ratti Wistar di sesso femminile sono stati trattati con 7.5mgkg-1 di FLX o acqua del rubinetto (gruppo di controllo) con sonda gastrica dal 1 ° giorno di gravidanza fino a 21 giorni dopo la nascita (giorno postnatale (PND) 21). Il comportamento materno è stato valutato e analisi morfologiche dei testicoli della prole sono state condotte su PND 21 e 50. Non ci sono state differenze significative tra il gruppo trattato con FLX e gruppo di controllo per quanto riguarda il comportamento materno. Né il trattamento materno con FLX ha alcun effetto su peso corporeo e distanza anogenitale, giorno della separazione del prepuzio, peso dei testicoli e indice gonadosomatico nella prole di sesso maschile. Tuttavia, c'è stata una riduzione del numero di cellule di Sertoli sia nel PND 21 sia nel 50 nella discendenza maschile esposta a FLX. I risultati di questo studio dimostrano che l'esposizione materna alla FLX può compromettere la funzione testicolare in animali appena svezzati e puberali.




Psychother Psychosom. 2015 Feb 21;84(2):72-81.
Autori: Fava GA, Gatti A, Belaise C, Guidi J, Offidani E.

"Withdrawal Symptoms after Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Discontinuation: A Systematic Review."

Sintomi da Sospensione dopo l'interruzione degli Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina: Una Revisione Sistematica. 

Abstract

Background: gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono ampiamente utilizzati nella pratica medica. Essi sono stati associati con una vasta gamma di sintomi, la cui valenza clinica non è stata pienamente apprezzata.
 

Metodi: Le linee guida PRISMA sono state seguite per condurre una revisione sistematica della letteratura. Titoli, abstract, e argomenti sono stati cercati utilizzando i seguenti termini: "sintomi di astinenza" o "sindrome da astinenza" o "sindrome di sospensione" o "sintomi da sospensione" e "SSRI" o  "serotonina" o "antidepressivo" o "paroxetina" o "fluoxetina" o "sertralina" o "fluvoxamina" o "citalopram" o "escitalopram". Le banche dati di letteratura di ricerca elettronica inclusi CINAHL, Cochrane Library, PubMed e web-of-Science dall'inizio di ogni database a luglio 2014.
 

Risultati: Ci sono stati 15 studi randomizzati controllati, 4 prove aperte, 4 indagini retrospettive, e 38 casi clinici. La prevalenza della sindrome era variabile, e la sua stima è stata ostacolata da una mancanza di identificazione del caso in molti studi. I sintomi si verificano in genere nel giro di pochi giorni dalla sospensione del farmaco e durano un paio di settimane, anche con una riduzione graduale. Tuttavia, molte varianti sono possibili, compresi insorgenza tardiva e/o la persistenza prolungata dei disturbi. I sintomi possono essere facilmente identificati erroneamente come segni di imminente ricaduta.
 

Conclusioni: I medici devono aggiungere gli SSRI alla lista dei farmaci che potenzialmente inducono sintomi di astinenza da sospensione, con benzodiazepine, barbiturici, e altre sostanze psicotrope. Il termine 'sindrome da sospensione' (discontinuation syndrome) che viene attualmente utilizzato minimizza le potenziali vulnerabilità indotte dagli SSRI e dovrebbe essere sostituito da 'sindrome da astinenza' (withdrawal syndrome).





Pediatrics. 2015 Mar 23. pii: peds.2014-3003.
Autori: Levine A, McGlinchey E.

"Assessing Sexual Symptoms and Side Effects in Adolescents."

Valutare i sintomi e gli effetti collaterali sessuali negli adolescenti.




Neurotoxicol Teratol. 2015 Jan-Feb;47:46-53. doi: 10.1016/j.ntt.2014.11.002. Epub 2014 Nov 12.
Autori:  Gaukler SM, Ruff JS, Galland T, Kandaris KA, Underwood TK, Liu NM, Young EL, Morrison LC, Yost GS, Potts WK

"Low-dose paroxetine exposure causes lifetime declines in male mouse body weight, reproduction and competitive ability as measured by the novel organismal performance assay."

L'esposizione a bassa dose di paroxetina causa nei topi maschi declino permanente nel peso corporeo, riproduzione e abilità competitiva come misurato dal nuovo "organismal performance assay"

Abstract

La paroxetina è un inibitore della ricaptazione della serotonina (SSRI) che è attualmente disponibile sul mercato ed è sospettato di causare malformazioni congenite nei bambini nati da madri che prendono il farmaco durante il primo trimestre di gravidanza. Abbiamo utilizzato "organismal performance assays (OPAs)", un nuovo metodo di valutazione della tossicità, per valutare la sicurezza della paroxetina in gravidanza in un modello di roditore. Gli OPAs utilizzano geneticamente diversi topi selvatici (Mus musculus) per valutare le prestazioni competitive tra gli animali trattati e di controllo, come si trovano a competere tra loro per le risorse limitate in recinzioni semi-naturali. Le misure di performance comprendono successo riproduttivo, capacità competitiva del maschio e la sopravvivenza. I maschi esposti a paroxetina pesavano 13% in meno, hanno avuto il 44% di prole in meno, dominato il 53% di territori in meno e sperimentato un 2,5 volte maggiore tendenza alla mortalità, rispetto ai controlli. Le femmine esposte a paroxetina hanno avuto il 65% in meno di prole agli inizi dello studio, ma con effeto rebound in momenti successivi, presumibilmente, perché non sono più state esposte a paroxetina. Nelle gabbie, i generatori esposti a paroxetina hanno tempi 2,3 volte più lunghi di produrre la loro prima cucciolata e i cuccioli di entrambi i sessi hanno un peso ridotto rispetto ai controlli. I declini di salute indotti da basse dosi di paroxetina rilevati in questo studio erano stati inosservati negli studi preclinici con dosi 2,5-8 volte superiori alle dosi terapeutiche umane. Questi dati indicano che gli OPAs rilevano l'avversità fenotipica e forniscono informazioni uniche che potrebbero essere utili alle prove di sicurezza durante lo sviluppo farmaceutico.

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Neurosci Biobehav Rev. 2015 Apr;51:164-188. doi: 10.1016/j.neubiorev.2015.01.018. Epub 2015 Jan 24.
Autori: Andrews PW, Bharwani A, Lee KR, Fox M, Thomson JA Jr

"Is serotonin an upper or a downer? The evolution of the serotonergic system and its role in depression and the antidepressant response."

Serotonina troppo alta o troppo bassa?
L'evoluzione del sistema serotoninergico e il suo ruolo nella depressione e la risposta antidepressiva.

Il ruolo della serotonina nella depressione e nel trattamento antidepressivo rimane irrisolto, nonostante decenni di ricerca. In questo lavoro, facciamo tre grandi pretese. In primo luogo, la trasmissione della serotonina è elevata in più fenotipi depressivi, tra cui la melanconia, un sottotipo associato a cognizione sostenuta. La sfida principale per questa prima affermazione è che l'effetto farmacologico diretto della maggior parte dei farmaci, riducendo i sintomi, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), è quello di aumentare la serotonina sinaptica. La seconda affermazione, che è fondamentale per risolvere questo paradosso, è che il sistema serotoninergico è evoluto per regolare l'energia. Aumentando la serotonina extracellulare, gli SSRI disturbano l'omeostasi energetica e spesso peggiorano i sintomi durante il trattamento acuto. La nostra terza tesi è che la riduzione dei sintomi non si ottiene dalle proprietà farmacologiche diretti degli SSRI, ma dalle risposte compensatorie del cervello che tentano di ristabilire l'omeostasi energetica. Queste risposte richiedono diverse settimane per svilupparsi, il che spiega perché gli SSRI hanno un ritardo terapeutico. Dimostriamo l'utilità delle nostre rivendicazioni esaminando ciò che accade in modelli animali di melanconia e durante il trattamento acuto e cronico con SSRI.

 




J Clin Diagn Res. 2015 Feb;9(2):VD01-VD02. doi: 10.7860/JCDR/2015/11394.5583. Epub 2015 Feb 1.
Autori: Dixit S, Khan SA, Azad S.

"A Case of SSRI Induced Irreversible Parkinsonism."

Un Caso di Parkinsonismo Irreversibile Indotto da SSRI

Abstract

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono ampiamente utilizzati per una varietà di condizioni cliniche e hanno trovato popolarità. A volte sono associati ad effetti collaterali extrapiramidali incluso parkinsonismo. Riportiamo un caso di disturbo d'ansia generalizzato in trattamento con SSRI (fluoxetina / sertralina) che ha sviluppato parkinsonismo irreversibile. Gli SSRI sono noti per causare disturbi motori reversibili o irreversibili attraverso cambiamenti fisiopatologici nel sistema motorio del ganglio basale alterando i recettori della dopamina postsinaptica. Il medico deve tenere a mente il rapporto rischio-beneficio e il cambiamento a un antidepressivo di diversa classe può essere considerato. Il caso è segnalato per avvisare i medici della possibilità di danni al sistema motorio durante il trattamento con SSRI.






1 commento:

  1. Riporto un interessante articolo postato su un forum che riporta anche numerosi altri studi su questo argomento

    http://www.longecity.org/forum/topic/84956-hi/?p=761225

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